Właściwości farmakodynamiczne
Symgliptin 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne leku Symgliptin

Produkt leczniczy Symgliptin jest klasyfikowany jako inhibitor dipeptydylopeptydazy 4 (DPP-4), należący do grupy farmakoterapeutycznej doustnych leków hipoglikemizujących (kod ATC: A10BH01). Lek dostępny jest w postaci tabletek powlekanych w trzech dawkach: 25 mg, 50 mg oraz 100 mg sytagliptyny (w postaci chlorowodorku jednowodnego).¹

Mechanizm działania

Poprawa kontroli glikemii obserwowana podczas stosowania Symgliptin wynika z pośrednictwa w zwiększaniu stężenia aktywnych hormonów z grupy inkretyn. Do tej grupy hormonów zalicza się glukagonopodobny peptyd-1 (GLP-1) oraz zależny od glukozy polipeptyd insulinotropowy (GIP), które są uwalniane w jelicie przez całą dobę, a ich stężenie zwiększa się w odpowiedzi na spożycie pokarmu. Inkretyny stanowią element endogennego systemu uczestniczącego w fizjologicznej kontroli homeostazy glukozy.²

Gdy stężenie glukozy we krwi jest prawidłowe lub podwyższone, GLP-1 oraz GIP zwiększają syntezę insuliny i jej uwalnianie z komórek beta trzustki. Proces ten zachodzi poprzez wewnątrzkomórkowe szlaki sygnalizacyjne z udziałem cyklicznego AMP. Badania na zwierzęcych modelach cukrzycy typu 2 wykazały, że leczenie GLP-1 lub inhibitorami DPP-4 zwiększa reaktywność komórek beta trzustki oraz pobudza biosyntezę i uwalnianie insuliny. Przy podwyższonym stężeniu insuliny następuje zwiększony wychwyt glukozy przez tkanki.³

Dodatkowym mechanizmem działania jest fakt, że GLP-1 zmniejsza wydzielanie glukagonu przez komórki alfa trzustki. Zmniejszone stężenie glukagonu w połączeniu ze zwiększonym stężeniem insuliny prowadzi do ograniczenia wytwarzania glukozy w wątrobie, co skutkuje obniżeniem stężenia glukozy we krwi.⁴

Istotną cechą mechanizmu działania inkretyn jest ich zależność od stężenia glukozy. Gdy stężenie glukozy we krwi jest niskie, nie obserwuje się ani pobudzenia uwalniania insuliny, ani zahamowania wydzielania glukagonu przez GLP-1. Zarówno w przypadku GLP-1, jak i GIP, pobudzenie uwalniania insuliny nasila się wraz ze wzrostem stężenia glukozy powyżej wartości prawidłowych. Co więcej, GLP-1 nie zaburza prawidłowej odpowiedzi glukagonu na hipoglikemię, co stanowi ważny mechanizm bezpieczeństwa terapii.⁵

Aktywność hormonów inkretynowych jest naturalnie ograniczana przez enzym DPP-4, który powoduje szybką hydrolizę inkretyn z wytworzeniem nieaktywnych produktów. Symgliptin, poprzez hamowanie enzymu DPP-4, zapobiega hydrolizie inkretyn, zwiększając tym samym stężenie aktywnych form GLP-1 i GIP w osoczu krwi. W rezultacie sytagliptyna zwiększa uwalnianie insuliny i zmniejsza stężenie glukagonu w sposób zależny od stężenia glukozy. U pacjentów z cukrzycą typu 2 i hiperglikemią, zmiany te prowadzą do zmniejszenia wartości hemoglobiny A1c (HbA1c) oraz obniżenia stężenia glukozy zarówno na czczo, jak i po posiłku.⁶

Należy podkreślić, że mechanizm działania sytagliptyny, zależny od stężenia glukozy, różni się od mechanizmu działania pochodnych sulfonylomocznika. Te ostatnie powodują zwiększenie wydzielania insuliny nawet przy niskim stężeniu glukozy, co może prowadzić do hipoglikemii zarówno u pacjentów z cukrzycą typu 2, jak i u osób zdrowych. Sytagliptyna jest silnym i wysoce selektywnym inhibitorem enzymu DPP-4 i nie hamuje blisko spokrewnionych enzymów DPP-8 czy DPP-9 w stężeniach terapeutycznych.⁷

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Sytagliptyna wykazała poprawę kontroli glikemii zarówno w monoterapii, jak i w leczeniu skojarzonym u dorosłych pacjentów z cukrzycą typu 2.⁸

Badania skuteczności i bezpieczeństwa w monoterapii

Przeprowadzono dwa badania oceniające skuteczność i bezpieczeństwo stosowania sytagliptyny w monoterapii. Leczenie sytagliptyną w dawce 100 mg raz na dobę prowadziło do istotnej poprawy następujących parametrów w porównaniu z placebo w dwóch badaniach trwających 18 i 24 tygodnie:⁹

• wartości hemoglobiny A1c (HbA1c)
• stężenia glukozy na czczo w osoczu krwi (FPG – fasting plasma glucose)
• stężenia glukozy 2 godziny po posiłku (2-hour PPG – post-prandial glucose)

W badaniach tych obserwowano również poprawę dotyczącą zastępczych markerów funkcji komórek beta trzustki, w tym:¹⁰

• HOMA-β (Homeostasis Model Assessment-β) – wskaźnik oceniający funkcję komórek beta trzustki poprzez pomiar ich zdolności do wydzielania insuliny w odpowiedzi na poziom glukozy
• stosunku proinsuliny do insuliny – podwyższony stosunek sugeruje dysfunkcję komórek beta trzustki
• wskaźników reaktywności komórek beta – ocenianych na podstawie testu tolerancji glukozy po posiłku z dużą częstotliwością pobierania próbek

Częstość występowania hipoglikemii u pacjentów leczonych sytagliptyną była zbliżona do częstości obserwowanej w grupie placebo. W obu badaniach stosowanie sytagliptyny nie powodowało zwiększenia masy ciała względem wartości wyjściowych, w porównaniu z niewielkim zmniejszeniem masy ciała obserwowanym u pacjentów otrzymujących placebo.¹¹

Badania skuteczności i bezpieczeństwa w leczeniu skojarzonym

Przeprowadzono również szereg badań oceniających skuteczność i bezpieczeństwo stosowania sytagliptyny w różnych schematach leczenia skojarzonego.¹²

Skojarzenie z metforminą lub pioglitazonem

W dwóch 24-tygodniowych badaniach sytagliptyna w jednorazowej dawce dobowej 100 mg, stosowana jako składnik leczenia skojarzonego z metforminą lub pioglitazonem, istotnie poprawiała parametry glikemii w porównaniu z placebo. Zmiana masy ciała w stosunku do wartości wyjściowych u pacjentów leczonych sytagliptyną i placebo była porównywalna. Również częstość występowania hipoglikemii w tych badaniach była podobna u chorych leczonych sytagliptyną lub przyjmujących placebo.¹³

Skojarzenie z glimepirydem

W 24-tygodniowym badaniu z grupą kontrolną przyjmującą placebo oceniono skuteczność i bezpieczeństwo stosowania sytagliptyny (100 mg, raz na dobę) dodanej do schematu leczenia glimepirydem w monoterapii lub glimepirydem w skojarzeniu z metforminą. Dodanie sytagliptyny do glimepirydu (stosowanego samodzielnie lub w skojarzeniu z metforminą) wiązało się z istotną poprawą parametrów glikemii. U pacjentów leczonych sytagliptyną stwierdzono umiarkowany przyrost masy ciała w porównaniu z pacjentami przyjmującymi placebo.¹⁴

Skojarzenie z pioglitazonem i metforminą

W 26-tygodniowym badaniu z grupą kontrolną przyjmującą placebo oceniono skuteczność i bezpieczeństwo stosowania sytagliptyny (100 mg raz na dobę) dodanej do terapii skojarzonej pioglitazonem i metforminą. Dodanie sytagliptyny do tego schematu leczenia wiązało się z istotną poprawą parametrów glikemii. Zmiana masy ciała w stosunku do poziomu wyjściowego była zbliżona u pacjentów leczonych sytagliptyną i przyjmujących placebo. Również częstość występowania hipoglikemii była zbliżona w obu grupach.¹⁵

Skojarzenie z insuliną

W 24-tygodniowym badaniu z grupą kontrolną przyjmującą placebo oceniono skuteczność i bezpieczeństwo dodania sytagliptyny (100 mg raz na dobę) do leczenia insuliną (w stabilnej dawce przez przynajmniej 10 tygodni) z metforminą lub bez metforminy (przynajmniej 1500 mg). U pacjentów przyjmujących gotową mieszankę insulinową średnia dawka dobowa wynosiła 70,9 jednostek insuliny na dobę. U pacjentów przyjmujących mieszankę insulinową nieprzygotowaną (o pośrednim lub przedłużonym czasie działania) średnia dawka dobowa wynosiła 44,3 jednostek insuliny na dobę.¹⁶

Dodanie sytagliptyny do insuliny spowodowało znaczącą poprawę parametrów glikemii. W żadnej z grup nie zaobserwowano znaczącej zmiany masy ciała w porównaniu z poziomem wyjściowym.¹⁷

Badanie leczenia początkowego

W 24-tygodniowym badaniu czynnikowym z grupą kontrolną otrzymującą placebo oceniono skuteczność leczenia początkowego sytagliptyną w dawce 50 mg dwa razy na dobę w skojarzeniu z metforminą (500 mg lub 1000 mg, dwa razy na dobę). Terapia skojarzona tymi dwoma lekami wiązała się z istotną poprawą parametrów glikemii w porównaniu z monoterapią każdym z tych leków osobno.¹⁸

Zmniejszenie masy ciała u pacjentów leczonych sytagliptyną w skojarzeniu z metforminą było podobne do obserwowanego u pacjentów leczonych jedynie metforminą lub przyjmujących placebo. Nie stwierdzono zmiany masy ciała w porównaniu z poziomem wyjściowym u pacjentów leczonych jedynie sytagliptyną. Częstość występowania hipoglikemii była zbliżona we wszystkich grupach leczonych.¹⁹

Podsumowanie badań klinicznych