Specjalne ostrzeżenia dotyczące agranulocytozy

Produkt leczniczy Symcloza może powodować agranulocytozę, choć częstość jej występowania oraz śmiertelność wśród pacjentów znacznie zmniejszyła się od czasu wprowadzenia monitorowania liczby białych krwinek (WBC) oraz całkowitej liczby neutrofili (ANC). Ze względu na to ryzyko, stosowanie leku należy ograniczyć wyłącznie do pacjentów, u których wskazana jest klozapina oraz u których na początku leczenia liczba leukocytów jest prawidłowa (WBC ≥ 3500/mm³ (3,5×10⁹/L) i ANC ≥ 2000/mm³ (2,0×10⁹/L))¹.

Pacjenci muszą być w stanie poddawać się regularnym pomiarom liczby białych krwinek i całkowitej liczby neutrofili: co tydzień w pierwszych 18 tygodniach leczenia i co najmniej raz na 4 tygodnie w późniejszym okresie. Monitorowanie parametrów krwi należy kontynuować przez cały okres leczenia oraz przez 4 tygodnie po całkowitym zaprzestaniu stosowania produktu².

Zalecenia dotyczące bezpieczeństwa i monitorowania

Przed rozpoczęciem leczenia klozapiną należy wykonać badanie krwi, zebrać dokładny wywiad i przeprowadzić badanie przedmiotowe. Pacjenci z chorobą serca w wywiadzie lub nieprawidłowymi wynikami badań serca powinni zostać skierowani do specjalisty kardiologicznego – lek można podać wyłącznie gdy przewidywane korzyści wyraźnie przewyższają ryzyko³.

Lekarze muszą ściśle przestrzegać zaleceń dotyczących bezpieczeństwa stosowania produktu. Przed rozpoczęciem leczenia należy upewnić się, że u pacjenta wcześniej nie występowały hematologiczne działania niepożądane po klozapinie. Recepty nie powinny obejmować okresu dłuższego niż czas pomiędzy kolejnymi badaniami krwi⁴.

Pacjentów należy poinformować o konieczności natychmiastowego kontaktu z lekarzem w przypadku wystąpienia jakichkolwiek objawów infekcji, takich jak gorączka, ból gardła, objawy grypopodobne, które mogą wskazywać na neutropenię⁵.

Monitorowanie parametrów hematologicznych

W okresie 10 dni przed rozpoczęciem leczenia produktem Symcloza należy oznaczyć liczbę leukocytów i wykonać leukogram. Lek można przepisać tylko pacjentom z prawidłowymi wartościami: WBC ≥ 3500/mm³ (3,5×10⁹/L) i ANC ≥ 2000/mm³ (2,0×10⁹/L)⁶.

Po rozpoczęciu leczenia paramtery te należy kontrolować:

• Co tydzień przez pierwsze 18 tygodni
• Co najmniej raz na 4 tygodnie w późniejszym okresie
• Przez 4 tygodnie po zakończeniu leczenia⁷

Postępowanie przy obniżonych wartościach WBC i ANC

Jeśli podczas leczenia produktem Symcloza liczba leukocytów spadnie do wartości pomiędzy 3500/mm³ a 3000/mm³ lub ANC spadnie do wartości pomiędzy 2000/mm³ a 1500/mm³, pacjent powinien zgłaszać się na badania hematologiczne przynajmniej dwa razy w tygodniu, aż do stabilizacji parametrów⁸.

Natychmiastowe przerwanie leczenia produktem Symcloza jest konieczne, jeśli liczba leukocytów spadnie poniżej 3000/mm³ (3,0×10⁹/L) lub ANC poniżej 1500/mm³ (1,5×10⁹/L). W takich przypadkach należy codziennie kontrolować morfologię krwi i uważnie monitorować pacjenta pod kątem objawów infekcji. Po zaprzestaniu podawania leku konieczna jest ocena hematologiczna aż do powrotu prawidłowych wartości⁹.

Pacjentom, u których przerwano leczenie z powodu niedoboru leukocytów lub neutrofili, nie należy ponownie podawać produktu leczniczego Symcloza¹⁰.

Postępowanie przy przerwaniu leczenia

U pacjentów, którzy przyjmowali produkt Symcloza przez ponad 18 tygodni i przerwali leczenie na okres:

• Dłuższy niż 3 dni, ale krótszy niż 4 tygodnie – należy kontrolować WBC i ANC co tydzień przez kolejne 6 tygodni
• 4 tygodnie lub dłużej – cotygodniowe monitorowanie WBC i ANC jest konieczne przez następne 18 tygodni leczenia, a dawkę należy ponownie ustalić stopniowo zwiększając¹¹

Inne środki ostrożności

Eozynofilia i małopłytkowość

W przypadku eozynofilii zaleca się przerwanie podawania produktu Symcloza, jeśli liczba eozynofili przekroczy 3000/mm³ (3,0×10⁹/L). Leczenie można wznowić dopiero po zmniejszeniu liczby eozynofili poniżej 1000/mm³ (1,0×10⁹/L)¹².

Przy małopłytkowości należy przerwać leczenie produktem Symcloza, jeśli liczba płytek krwi spadnie poniżej 50 000/mm³ (50×10⁹/L)¹³.

Zaburzenia sercowo-naczyniowe

Podczas leczenia produktem Symcloza może wystąpić niedociśnienie ortostatyczne z omdleniami lub bez. W rzadkich przypadkach może dojść do głębokiej zapaści z zatrzymaniem akcji serca i/lub oddychania. Ryzyko tych zdarzeń wzrasta przy jednoczesnym stosowaniu benzodiazepin lub innych leków psychotropowych oraz podczas rozpoczynania leczenia i szybkiego zwiększania dawki¹⁴.

Stosowanie klozapiny wiąże się ze zwiększonym ryzykiem zapalenia mięśnia sercowego, zwłaszcza w pierwszych dwóch miesiącach leczenia. Zapalenie mięśnia sercowego lub kardiomiopatię należy podejrzewać u pacjentów z:

• Utrzymującym się częstoskurczem w spoczynku
• Kołataniem serca
• Arytmiami
• Bólami w klatce piersiowej
• Objawami niewydolności serca (np. nieuzasadnione zmęczenie, duszność)
• Objawami imitującymi zawał mięśnia sercowego¹⁵

W przypadku podejrzenia zapalenia mięśnia sercowego lub kardiomiopatii należy natychmiast przerwać leczenie i skierować pacjenta do kardiologa. Pacjenci, u których wystąpiły te powikłania, nie powinni ponownie przyjmować leku Symcloza¹⁶.

Po wprowadzeniu leku do obrotu zgłaszano również przypadki zawału mięśnia sercowego, który w niektórych przypadkach był przyczyną zgonu¹⁷.

Należy zachować ostrożność u pacjentów z rozpoznaną chorobą sercowo-naczyniową lub wydłużeniem odstępu QT w wywiadzie rodzinnym. Podobne środki ostrożności dotyczą łączenia klozapiny z lekami, które mogą wydłużać odstęp QTc¹⁸.

Ryzyko zdarzeń naczyniowo-mózgowych i choroby zakrzepowo-zatorowej

W randomizowanych badaniach klinicznych obserwowano około 3-krotne zwiększenie ryzyka naczyniowo-mózgowych zdarzeń niepożądanych przy stosowaniu niektórych atypowych leków przeciwpsychotycznych u pacjentów z otępieniem. Chociaż mechanizm tego ryzyka nie jest znany, podobne ryzyko może dotyczyć innych leków przeciwpsychotycznych i innych populacji pacjentów¹⁹.

Stosowanie produktu Symcloza może wiązać się z ryzykiem choroby zakrzepowo-zatorowej, dlatego należy unikać unieruchomienia pacjentów. U pacjentów leczonych lekami przeciwpsychotycznymi należy zidentyfikować wszystkie możliwe czynniki ryzyka żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ) przed i w trakcie leczenia, a także podjąć odpowiednie środki profilaktyczne²⁰.

Napady padaczkowe

Pacjenci z padaczką w wywiadzie wymagają ścisłej obserwacji podczas leczenia produktem Symcloza, ponieważ zgłaszano przypadki drgawek zależnych od dawki. W przypadku wystąpienia napadów, dawkę należy zmniejszyć i w razie potrzeby zastosować leki przeciwpadaczkowe²¹.

Działanie przeciwcholinergiczne

Produkt leczniczy Symcloza wykazuje działanie przeciwcholinergiczne, które może powodować działania niepożądane w całym organizmie. Szczególnej obserwacji wymagają pacjenci z powiększeniem gruczołu krokowego oraz jaskrą z wąskim kątem przesączania²².

Właściwości antycholinergiczne mogą być przyczyną zaburzeń perystaltyki jelit różnego stopnia: od zaparcia do niedrożności jelit, powstawania kamieni kałowych i porażennej niedrożności jelita. W rzadkich przypadkach powikłania te kończyły się śmiercią²³.

Szczególną ostrożność należy zachować u:

• Pacjentów przyjmujących jednocześnie leki wywołujące zaparcia (zwłaszcza o właściwościach antycholinergicznych)
• Osób z chorobami okrężnicy w wywiadzie
• Pacjentów po zabiegach chirurgicznych w dolnej części brzucha²⁴

Gorączka

Podczas leczenia produktem Symcloza może wystąpić przejściowa podwyższona temperatura ciała powyżej 38°C, najczęściej w ciągu pierwszych 3 tygodni terapii. Gorączka ma zwykle łagodny charakter, ale może być związana ze zmianami liczby leukocytów. Pacjentów z gorączką należy dokładnie zbadać, aby wykluczyć możliwość infekcji lub agranulocytozy²⁵.

W przypadku wysokiej gorączki należy rozważyć możliwość złośliwego zespołu neuroleptycznego. Jeśli to rozpoznanie się potwierdzi, należy natychmiast przerwać stosowanie leku i wdrożyć odpowiednie postępowanie medyczne²⁶.

Zaburzenia metaboliczne

Stosowanie atypowych leków przeciwpsychotycznych, w tym klozapiny, wiąże się z zaburzeniami metabolicznymi, które mogą zwiększać ryzyko zdarzeń sercowo-naczyniowych lub mózgowo-naczyniowych. Do tych zaburzeń należą hiperglikemia, dyslipidemia i zwiększenie masy ciała²⁷.

Hiperglikemia

Podczas leczenia klozapiną zgłaszano przypadki zaburzeń tolerancji glukozy, rozwoju cukrzycy lub pogorszenia stanu pacjentów z cukrzycą. Odnotowano również rzadkie przypadki ciężkiej hiperglikemii z kwasicą ketonową lub śpiączką hiperosmolarną, w tym przypadki śmiertelne²⁸.

Zalecenia dotyczące monitorowania glikemii:

• Pacjenci z rozpoznaną cukrzycą rozpoczynający leczenie atypowymi lekami przeciwpsychotycznymi powinni być regularnie monitorowani pod kątem pogorszenia kontroli glikemii
• Pacjenci z czynnikami ryzyka cukrzycy (np. otyłość, wywiad rodzinny) powinni poddać się badaniu stężenia glukozy na czczo na początku i okresowo w trakcie leczenia
• U pacjentów z objawami hiperglikemii należy kontrolować stężenie glukozy we krwi na czczo²⁹

W niektórych przypadkach hiperglikemia ustąpiła po przerwaniu leczenia atypowymi lekami przeciwpsychotycznymi. Należy rozważyć przerwanie leczenia klozapiną u pacjentów, u których leczenie hiperglikemii okazało się nieskuteczne³⁰.

Dyslipidemia

U pacjentów leczonych atypowymi lekami przeciwpsychotycznymi, w tym klozapiną, obserwowano niepożądane zmiany w stężeniu lipidów. Zaleca się kontrolę kliniczną z oznaczeniem wyjściowego stężenia lipidów, a następnie okresowe monitorowanie stężenia lipidów u pacjentów stosujących klozapinę³¹.

Zwiększenie masy ciała

Po zastosowaniu atypowych leków przeciwpsychotycznych, w tym klozapiny, obserwowano zwiększenie masy ciała. Zaleca się kliniczne monitorowanie masy ciała pacjentów³².

Efekt z odbicia i objawy odstawienia

W przypadku nagłego przerwania leczenia klozapiną obserwowano ostre reakcje odstawienne, dlatego zaleca się stopniowe odstawianie leku. Jeśli konieczne jest nagłe odstawienie (np. z powodu leukopenii), należy uważnie obserwować pacjenta w celu wykrycia nawrotu objawów psychotycznych oraz objawów cholinergicznych z odbicia, takich jak obfite pocenie się, ból głowy, nudności, wymioty i biegunka³³.

Szczególne populacje pacjentów

Zaburzenia czynności wątroby

Pacjenci ze współistniejącymi, stabilnymi zaburzeniami czynności wątroby mogą przyjmować produkt Symcloza, ale wymagają regularnego monitorowania prób czynnościowych wątroby. Badania te należy przeprowadzać również u pacjentów, u których wystąpią objawy takie jak nudności, wymioty czy jadłowstręt³⁴.

Jeśli wystąpi klinicznie istotne zwiększenie wartości prób czynnościowych wątroby (ponad 3-krotność górnej granicy normy) lub żółtaczka, leczenie należy przerwać. Leczenie można wznowić wyłącznie po normalizacji wyników prób czynnościowych wątroby³⁵.

Pacjenci w wieku 60 lat i starsi

U pacjentów w wieku 60 lat i starszych zaleca się rozpoczynanie leczenia od mniejszych dawek. Podczas terapii mogą oni doświadczać niedociśnienia ortostatycznego i częstoskurczu. Pacjenci w tej grupie wiekowej, zwłaszcza z zaburzeniami czynności układu sercowo-naczyniowego, mogą być bardziej podatni na te działania niepożądane³⁶.

Pacjenci starsi mogą być również szczególnie wrażliwi na antycholinergiczne działania produktu Symcloza, takie jak zatrzymanie moczu lub zaparcia³⁷.

U pacjentów w podeszłym wieku z otępieniem leczonych lekami przeciwpsychotycznymi obserwowano nieznacznie zwiększone ryzyko zgonu w porównaniu do pacjentów nieleczonych. Produkt Symcloza nie jest zatwierdzony w leczeniu zaburzeń zachowania związanych z otępieniem³⁸.

Informacja o substancjach pomocniczych

Produkt leczniczy Symcloza zawiera laktozę jednowodną. Pacjenci z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni przyjmować tego produktu³⁹.