Właściwości farmakodynamiczne
Sunitinib MSN 12,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne sunitynibu – charakterystyka ogólna

Sunitynib należy do grupy farmakoterapeutycznej obejmującej leki przeciwnowotworowe, a dokładniej inhibitory kinazy białkowej, co odzwierciedla kod ATC: L01EX01. Substancja ta występuje w postaci sunitynibu jabłczanu, który dostępny jest w kapsułkach twardych w różnych dawkach: 12,5 mg, 25 mg, 37,5 mg oraz 50 mg, zawierających żółty granulowany proszek.¹

Mechanizm działania sunitynibu

Sunitynib jest wielokierunkowym inhibitorem, którego działanie opiera się na hamowaniu licznych receptorów kinazy tyrozynowej (RTK). Receptory te pełnią kluczową rolę w procesach patologicznych związanych z rozwojem nowotworów, w tym we wzroście guza, neoangiogenezie (tworzeniu nowych naczyń krwionośnych) oraz w procesie powstawania przerzutów nowotworowych.²

Spektrum hamowania receptorów kinazy tyrozynowej

Badania wykazały, że sunitynib wykazuje aktywność inhibicyjną wobec następujących receptorów kinazy tyrozynowej:

• Receptory płytkowego czynnika wzrostu (PDGFRα i PDGFRβ) – zaangażowane w proliferację komórek mezenchymalnych i fibroblastów
• Receptory czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGFR1, VEGFR2 i VEGFR3) – kluczowe w procesie angiogenezy nowotworowej
• Receptor czynnika komórek pnia (KIT) – istotny w rozwoju nowotworów podścieliskowych przewodu pokarmowego (GIST)
• Kinaza tyrozynowa podobna do Fms-3 (FLT3) – związana z rozwojem niektórych nowotworów hematologicznych
• Receptory czynnika stymulującego powstawanie kolonii (CSF-1R) – zaangażowane w proces tworzenia makrofagów
• Receptory glejopochodnego czynnika neurotroficznego (RET) – związane z rozwojem niektórych typów raka tarczycy

Warto podkreślić, że zarówno w testach biochemicznych, jak i badaniach na modelach komórkowych, podstawowy metabolit sunitynibu wykazuje działanie farmakologiczne podobne do związku macierzystego.³

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Skuteczność kliniczna i profil bezpieczeństwa sunitynibu zostały dokładnie zbadane w kilku populacjach pacjentów z różnymi typami nowotworów. Badania kliniczne obejmowały następujące grupy pacjentów:

• Pacjenci z nowotworami podścieliskowymi przewodu pokarmowego (GIST) opornymi na imatynib lub nietolerujący tego leku
• Pacjenci z rakiem nerkowokomórkowym z przerzutami (MRCC)
• Pacjenci z nieoperacyjnymi nowotworami neuroendokrynnymi trzustki (pNET)

Ocena skuteczności terapeutycznej opierała się na różnych parametrach klinicznych w zależności od typu nowotworu:⁴

• W przypadku GIST – czas do wystąpienia progresji nowotworu (TTP) oraz wydłużenie czasu przeżycia
• W przypadku MRCC – czas przeżycia bez progresji choroby (PFS) oraz wskaźniki obiektywnych odpowiedzi (ORR), zarówno u pacjentów nieleczonych wcześniej, jak i po niepowodzeniu terapii cytokinami
• W przypadku pNET – czas przeżycia bez progresji choroby (PFS)

Powyższe parametry stanowią uznane mierniki skuteczności w onkologii i pozwalają na obiektywną ocenę korzyści terapeutycznych.⁵

Nowotwory podścieliskowe przewodu pokarmowego (GIST)

Skuteczność sunitynibu w leczeniu nowotworów podścieliskowych przewodu pokarmowego oceniano w dwóch kluczowych badaniach klinicznych:⁶

Badanie wstępne u pacjentów z GIST

Pierwsze z badań miało charakter otwarty i zakładało zwiększanie dawki sunitynibu. Obejmowało ono pacjentów z GIST po niepowodzeniu wcześniejszej terapii imatynibem (mediana maksymalnej dawki dobowej imatynibu: 800 mg). Niepowodzenie to wynikało z oporności na leczenie lub nietolerancji tego leku. Do badania włączono 97 pacjentów, którzy otrzymywali sunitynib według różnych schematów dawkowania. Spośród nich, 55 pacjentów przyjmowało lek w zalecanej dawce 50 mg zgodnie ze schematem 4/2 (4 tygodnie leczenia, następnie 2 tygodnie przerwy).⁷

Wyniki badania wstępnego wykazały obiecującą skuteczność sunitynibu. Mediana czasu do wystąpienia progresji nowotworu (TTP) wyniosła 34,0 tygodnie (95% przedział ufności: 22,0-46,0 tygodni).⁸

Badanie fazy III kontrolowane placebo w GIST

Drugie, kluczowe badanie miało charakter randomizowany, podwójnie zaślepiony, kontrolowany placebo i zostało przeprowadzone u pacjentów z GIST, którzy nie tolerowali leczenia imatynibem lub u których doszło do progresji choroby podczas tej terapii (mediana maksymalnej dawki dobowej imatynibu: 800 mg). W badaniu tym 312 pacjentów zostało losowo przydzielonych w stosunku 2:1 do grup otrzymujących:

• Sunitynib w dawce 50 mg doustnie raz na dobę według schematu 4/2 (207 pacjentów)
• Placebo doustnie raz na dobę (105 pacjentów)

Leczenie kontynuowano do momentu wystąpienia progresji choroby lub wycofania pacjenta z badania z innego powodu.⁹

Podstawowym punktem końcowym oceny skuteczności był czas do wystąpienia progresji nowotworu (TTP), definiowany jako czas od randomizacji do pierwszego potwierdzenia obiektywnej progresji guza. Analiza okresowa wykazała, że mediana TTP podczas stosowania sunitynibu wynosiła:¹⁰

• 28,9 tygodnia (95% CI: 21,3-34,1) w ocenie badacza
• 27,3 tygodnia (95% CI: 16,0-32,1) w ocenie niezależnej komisji weryfikującej

Wartości te były istotnie statystycznie dłuższe niż TTP w przypadku stosowania placebo, które wynosiły:

• 5,1 tygodnia (95% CI: 4,4-10,1) w ocenie badacza
• 6,4 tygodnia (95% CI: 4,4-10,0) w ocenie niezależnej komisji weryfikującej

Ponadto, różnica w przeżywalności całkowitej (OS) była statystycznie istotna na korzyść sunitynibu, z współczynnikiem ryzyka (HR) wynoszącym 0,491 (95% CI: 0,290-0,831). Oznacza to, że ryzyko zgonu było dwukrotnie wyższe u pacjentów otrzymujących placebo w porównaniu do grupy leczonej sunitynibem.¹¹

Odślepienie badania i faza otwarta

Ze względu na wyraźne korzyści terapeutyczne sunitynibu wykazane w analizie okresowej, Niezależna Komisja Monitorująca Badanie (DSMB) zaleciła odślepienie badania. W konsekwencji, pacjentom z grupy placebo zaproponowano leczenie sunitynibem w ramach otwartej fazy badania. Łącznie 255 pacjentów otrzymało sunitynib w fazie otwartej, w tym 99 pacjentów, którzy pierwotnie byli przydzieleni do grupy placebo.¹²

Analizy zarówno pierwszo- jak i drugorzędowych punktów końcowych przeprowadzone w fazie otwartej badania potwierdziły wyniki uzyskane w trakcie wcześniejszej analizy okresowej, co potwierdza skuteczność sunitynibu w leczeniu pacjentów z GIST po niepowodzeniu terapii imatynibem.¹³