Właściwości farmakokinetyczne sunitynibu

Właściwości farmakokinetyczne sunitynibu zostały szczegółowo ocenione w badaniach obejmujących 135 zdrowych ochotników oraz 266 pacjentów z guzami litymi. Istotną obserwacją jest fakt, że profile farmakokinetyczne były zbliżone we wszystkich badanych populacjach pacjentów z guzami litymi oraz u zdrowych ochotników, co wskazuje na stabilność parametrów farmakokinetycznych tego leku w różnych grupach badanych.¹

Parametry farmakokinetyczne w zależności od dawki

W zakresie dawkowania od 25 do 100 mg sunitynib wykazuje liniową farmakokinetykę, gdzie zarówno pole pod krzywą zależności stężenia leku w osoczu od czasu (AUC), jak i maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) zwiększają się proporcjonalnie do zastosowanej dawki. Przy wielokrotnym podawaniu leku w ciągu doby obserwuje się zjawisko kumulacji, czego efektem jest 3-4-krotny wzrost stężenia sunitynibu oraz 7-10-krotny wzrost stężenia jego podstawowego czynnego metabolitu.²

Stan równowagi stężeń sunitynibu i jego podstawowego czynnego metabolitu osiągany jest po 10-14 dniach stosowania leku. Do 14. dnia łączne stężenie osoczowe sunitynibu i jego podstawowego czynnego metabolitu wynosi 62,9-101 ng/ml. Jest to stężenie docelowe przewidziane na podstawie danych przedklinicznych jako skutecznie hamujące fosforylację receptorów in vitro, co prowadzi do zatrzymania lub zmniejszenia wzrostu guzów in vivo. Podstawowy czynny metabolit sunitynibu stanowi od 23% do 37% całkowitej ekspozycji na lek. Istotne jest, że nie obserwuje się znaczących zmian w farmakokinetyce sunitynibu lub jego podstawowego czynnego metabolitu podczas wielokrotnego podawania leku w ciągu doby ani podczas powtarzanych cykli terapeutycznych.³

Procesy farmakokinetyczne

Wchłanianie

Po podaniu doustnym sunitynibu maksymalne stężenie leku w osoczu (Cmax) osiągane jest po upływie 6-12 godzin (tmax). Istotną cechą wchłaniania sunitynibu jest brak wpływu pokarmu na jego dostępność biologiczną, co stanowi korzystny aspekt w codziennej praktyce klinicznej – pacjenci mogą przyjmować lek niezależnie od posiłków.⁴

Dystrybucja

Badania in vitro wykazały wysoki stopień wiązania się sunitynibu i jego podstawowego czynnego metabolitu z białkami osocza, wynoszący odpowiednio 95% i 90%, co pozostaje niezależne od stężenia leku. Pozorna objętość dystrybucji (Vd) sunitynibu jest znaczna i wynosi 2230 l, co świadczy o intensywnej penetracji leku do tkanek. Ta wyraźna dystrybucja tkankowa może być istotna dla działania przeciwnowotworowego leku.⁵

Interakcje metaboliczne

Obliczone in vitro wartości stałej Ki dla wszystkich badanych izoenzymów cytochromu P450 (CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5 i CYP4A9/11) wskazują, że zarówno sunitynib, jak i jego podstawowy czynny metabolit prawdopodobnie nie przyspieszają w sposób klinicznie istotny metabolizmu substancji czynnych metabolizowanych przez wymienione enzymy.⁶

Metabolizm

Metabolizm sunitynibu przebiega głównie przy udziale izoenzymu CYP3A4, który katalizuje powstawanie głównego czynnego metabolitu – dezetylosunitynibu. Metabolit ten podlega dalszemu metabolizmowi również za pośrednictwem izoenzymu CYP3A4. Ze względu na istotny udział izoenzymu CYP3A4 w metabolizmie sunitynibu, należy unikać jednoczesnego podawania tego leku z silnymi induktorami lub inhibitorami CYP3A4, ponieważ mogą one znacząco wpływać na stężenie sunitynibu w osoczu.⁷

Eliminacja

Sunitynib jest wydalany głównie z kałem (61%), natomiast przez nerki eliminowane jest 16% podanej dawki w postaci niezmienionej i metabolitów. Sunitynib i jego podstawowy czynny metabolit stanowią główne związki wykrywane w osoczu, moczu i kale, odpowiadając za odpowiednio 91,5%, 86,4% i 73,8% radioaktywności w zebranych próbkach. Pozostałe metabolity są identyfikowane w moczu i kale, jednak zwykle nie wykrywa się ich w osoczu.⁸

Całkowity klirens sunitynibu po podaniu doustnym (CL/F) wynosi 34-62 l/h. Po doustnym podaniu zdrowym ochotnikom okres półtrwania sunitynibu i jego podstawowego czynnego metabolitu dietylowego wynosi odpowiednio około 40-60 godzin i 80-110 godzin, co wskazuje na długi czas utrzymywania się leku w organizmie.⁹

Interakcje z inhibitorami BCRP

W warunkach in vitro sunitynib jest substratem BCRP (białka oporności raka piersi), które należy do transporterów aktywnie usuwających substancje poza komórkę. W badaniu A6181038 analizowano jednoczesne podawanie sunitynibu z gefitynibem, który jest inhibitorem BCRP. Wykazano brak klinicznie istotnego wpływu na wartości Cmax i AUC sunitynibu oraz łącznie sunitynibu i jego metabolitu.¹⁰

Badanie A6181038 było wieloośrodkowym, otwartym badaniem fazy I/II, które miało na celu ocenę bezpieczeństwa, tolerancji, ustalenie maksymalnej tolerowanej dawki oraz aktywności przeciwnowotworowej sunitynibu stosowanego w skojarzeniu z gefitynibem u pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym z przerzutami (MRCC). Jako drugorzędowy punkt końcowy oceniano parametry farmakokinetyczne gefitynibu (podawanego w dawce dobowej 250 mg) i sunitynibu (podawanego w dawce dobowej 37,5 mg w kohorcie nr 1 [n = 4] i 50 mg w kohorcie nr 2 [n = 7], w schemacie 4 tygodnie leczenia i 2 tygodnie przerwy) w okresach jednoczesnego podawania.¹¹

Zmiany parametrów farmakokinetycznych sunitynibu nie były klinicznie istotne ani nie wskazywały na występowanie istotnych interakcji międzylekowych. Należy jednak zaznaczyć, że ze względu na małą liczbę uczestników badania (n = 11) oraz umiarkowaną do dużej zmienność osobniczą w zakresie parametrów farmakokinetycznych, wyniki te należy interpretować z ostrożnością.¹²

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Zaburzenia czynności wątroby

Ponieważ sunitynib i jego główny metabolit są metabolizowane przede wszystkim w wątrobie, oceniono wpływ zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę leku. Całkowita ekspozycja organizmu na sunitynib podany w pojedynczej dawce była podobna u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia A i B według klasyfikacji Childa-Pugh) w porównaniu z pacjentami z prawidłową funkcją wątroby.¹³

Nie przeprowadzono badań z sunitynibem u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia C według klasyfikacji Childa-Pugh). Z badań klinicznych u pacjentów z nowotworami wykluczono osoby z aktywnością ALT lub AST > 2,5 × górną granicę normy (ULN) lub > 5,0 × ULN, gdy zwiększenie to było związane z przerzutami do wątroby. ^{2,5 x górną granicę normy (ang. upper limit of normal, ULN), lub > 5,0 x ULN, gdy zwiększenie to wiązało się z przerzutami do wątroby.”>14}

Zaburzenia czynności nerek

Populacyjne analizy farmakokinetyczne wykazały, że pozorny klirens sunitynibu (CL/F) nie zależy od klirensu kreatyniny (CLcr) w badanym zakresie wartości (42-347 ml/min). Ekspozycja ogólnoustrojowa po pojedynczej dawce sunitynibu była podobna u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CLcr 80 ml/min).<sup data-drug="Sunitinib MSN" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Populacyjne analizy farmakokinetyki wykazały, że klirens pozorny sunitynibu (CL/F) nie jest uzależniony od klirensu kreatyniny (CLcr) w ocenianym zakresie stężeń (42-347 ml/min). Ekspozycja ogólnoustrojowa po pojedynczej dawce sunitynibu była podobna u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CLcr 80 ml/min).”>15

Mimo że sunitynib i jego główny metabolit nie były eliminowane przez hemodializę u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (ESRD), całkowita ekspozycja ogólnoustrojowa była mniejsza o 47% dla sunitynibu i 31% dla głównego metabolitu w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek.¹⁶

Masa ciała i sprawność fizyczna

Analiza danych demograficznych pod kątem farmakokinetyki populacyjnej wskazuje, że nie ma konieczności dostosowania dawki początkowej w zależności od masy ciała pacjenta ani od sprawności fizycznej ocenianej za pomocą kwestionariusza Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).¹⁷

Płeć

Dostępne dane wskazują, że kobiety mogą mieć o około 30% mniejszy pozorny klirens (CL/F) sunitynibu w porównaniu do mężczyzn. Należy jednak podkreślić, że różnica ta nie wymaga dostosowywania dawki początkowej leku.¹⁸

Dzieci i młodzież

Dane dotyczące stosowania sunitynibu u dzieci i młodzieży są ograniczone. Przeprowadzono analizy farmakokinetyki populacyjnej na zbiorczych danych zebranych od dorosłych pacjentów z GIST i guzami litymi oraz od dzieci i młodzieży z guzami litymi. Zastosowano krokowe modelowanie zmiennych kowariancji w celu oceny wpływu wieku oraz rozmiaru ciała (całkowitej masy ciała lub powierzchni ciała), jak również innych zmiennych kowariancji na istotne parametry farmakokinetyczne sunitynibu oraz jego czynnego metabolitu.¹⁹

Spośród analizowanych zmiennych związanych z wiekiem i rozmiarem ciała, wiek miał znaczący wpływ na pozorny klirens sunitynibu – im młodszy wiek pacjenta pediatrycznego, tym mniejszy pozorny klirens. Podobnie, powierzchnia ciała istotnie wpływała na pozorny klirens czynnego metabolitu – im mniejsza powierzchnia ciała, tym mniejszy pozorny klirens.²⁰

Na podstawie zintegrowanej populacyjnej analizy farmakokinetycznej danych z 3 badań klinicznych przeprowadzonych z udziałem dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 11 lat i od 12 do 17 lat (2 badania z udziałem dzieci i młodzieży z guzami litymi i 1 badanie z udziałem dzieci i młodzieży z GIST) wykazano, że wyjściowe pole powierzchni ciała (body surface area, BSA) stanowiło istotną współzmienną wpływającą na pozorny klirens sunitynibu i jego czynnego metabolitu.²¹

Na podstawie tej analizy przewiduje się, że po podaniu dawki około 20 mg/m² pc. na dobę (zakres BSA: 1,10-1,87 m²) u dzieci i młodzieży uzyska się porównywalną ekspozycję na sunitynib i jego czynny metabolit w osoczu, jak u dorosłych pacjentów z GIST leczonych dawką 50 mg na dobę według schematu 4/2 (AUC 1233 ng•h/ml).²²

W badaniach pediatrycznych dawka początkowa sunitynibu wynosiła 15 mg/m² pc. (bazując na maksymalnej tolerowanej dawce [MTD] ustalonej w badaniu fazy I z eskalacją dawki). U pacjentów pediatrycznych z GIST dawkę zwiększano najpierw do 22 mg/m² pc., a następnie do 30 mg/m² pc. (tak aby nie przekroczyć dawki całkowitej wynoszącej 50 mg na dobę), w zależności od indywidualnej tolerancji i bezpieczeństwa terapii. Dodatkowo, według opublikowanych danych literaturowych, u pacjentów pediatrycznych z GIST stosowano dawki początkowe od 16,6 mg/m² pc. do 36 mg/m² pc., które następnie zwiększano do 40,4 mg/m² pc. (nie przekraczając dawki całkowitej 50 mg na dobę).²³