Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Sunitynib MSN

Przedkliniczne badania bezpieczeństwa sunitynibu dostarczają istotnych informacji na temat potencjalnych zagrożeń związanych ze stosowaniem tego leku. Dane te obejmują toksyczność po wielokrotnym podaniu, genotoksyczność, działanie rakotwórcze oraz wpływ na rozród i rozwój potomstwa. Wyniki tych badań są kluczowe dla oceny bezpieczeństwa stosowania sunitynibu u pacjentów.¹

Toksyczność po podaniu wielokrotnym

W badaniach toksyczności po wielokrotnym podaniu sunitynibu, trwających do 9 miesięcy, przeprowadzonych na szczurach i małpach, zidentyfikowano liczne narządy docelowe leku. Przewód pokarmowy wykazywał objawy toksyczności w postaci nudności i biegunki u małp. W przypadku nadnerczy obserwowano przekrwienie kory i/lub krwotoki zarówno u szczurów, jak i małp, przy czym u szczurów dodatkowo występowała martwica z następującym po niej włóknieniem. Istotne zmiany zachodziły również w układzie limfatycznym i krwiotwórczym, obejmujące zmniejszenie liczby komórek szpiku kostnego oraz zanik tkanki limfoidalnej grasicy, śledziony i węzłów chłonnych.²

Dodatkowo, sunitynib wpływał na zewnątrzwydzielniczą część trzustki, powodując degranulację komórek pęcherzykowych z martwicą pojedynczych komórek. W śliniankach obserwowano przerost gronek, w stawach – zgrubienie płytki wzrostu, a w narządach rozrodczych żeńskich – zanik macicy i zmniejszony wzrost pęcherzyków jajnikowych. Wszystkie te efekty występowały przy istotnych klinicznie poziomach stężenia osoczowego sunitynibu.³

W innych badaniach zaobserwowano dodatkowe działania leku, takie jak: wydłużenie odstępu QTc, zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF), zanik kanalików jądrowych, rozrost komórek mezangium w nerkach, krwotok z przewodu pokarmowego i do jamy ustnej oraz przerost komórek płata przedniego przysadki. Należy podkreślić, że zmiany w obrębie macicy (zanik błony śluzowej) i płytki wzrostowej kości (zgrubienie nasad kostnych lub dysplazja chrząstki) są prawdopodobnie związane z farmakologicznym działaniem sunitynibu. Co istotne, większość tych zmian była odwracalna po upływie od 2 do 6 tygodni od zakończenia leczenia.⁴

Genotoksyczność

Potencjalne działanie genotoksyczne sunitynibu oceniano zarówno w warunkach in vitro, jak i in vivo. W badaniach na bakteriach z zastosowaniem aktywacji metabolicznej przez wątrobę szczura, sunitynib nie wykazywał właściwości mutagennych. Podobnie, nie indukował strukturalnych aberracji chromosomalnych w ludzkich limfocytach krwi obwodowej w badaniach in vitro.⁵

Jednakże, obserwowano poliploidię (liczbowe aberracje chromosomalne) w ludzkich limfocytach krwi obwodowej in vitro, zarówno w przypadku zastosowania aktywacji metabolicznej, jak i bez niej. W badaniach in vivo na szczurzym szpiku kostnym, sunitynib nie wykazywał działania klastogennego. Warto zaznaczyć, że nie oceniano podstawowego czynnego metabolitu sunitynibu pod kątem potencjalnej genotoksyczności.⁶

Działanie rakotwórcze

Działanie rakotwórcze sunitynibu oceniano w kilku modelach zwierzęcych. W trwającym 1 miesiąc badaniu na myszach transgenicznych rasH2, którym podawano doustnie sunitynib w dawkach 0, 10, 25, 75 lub 200 mg/kg mc. na dobę, zaobserwowano raka i rozrost gruczołów Brunnera w dwunastnicy przy największej badanej dawce (200 mg/kg mc. na dobę).⁷

W 6-miesięcznym badaniu rakotwórczości na myszach transgenicznych rasH2, którym podawano sunitynib doustnie w dawkach 0, 8, 25, 75 (zmniejszone do 50) mg/kg mc. na dobę, zaobserwowano przypadki raka żołądka i dwunastnicy, zwiększoną częstość występowania złośliwego śródbłoniaka krwionośnego w tle i/lub hiperplazję błony śluzowej żołądka przy dawkach ≥ 25 mg/kg mc. na dobę po 1 miesiącu lub 6 miesiącach leczenia. Ekspozycja przy tych dawkach była ≥ 7,3 razy większa niż AUC u pacjentów otrzymujących zalecaną dawkę dobową (RDD).⁸

W 2-letnim badaniu rakotwórczości u szczurów, którym podawano sunitynib w dawkach 0, 0,33, 1 lub 3 mg/kg mc. na dobę w 28-dniowych cyklach, po których następowała 7-dniowa przerwa, zaobserwowano:

• zwiększenie odsetka guzów chromochłonnych i rozrostu rdzenia nadnerczy u samców szczurów po podaniu 3 mg/kg mc. na dobę przez > 1 rok (ekspozycja ≥ 7,8 razy większa niż AUC u pacjentów otrzymujących RDD) ^{1 rok (ekspozycja ≥ 7,8 razy większa niż AUC u pacjentów otrzymujących RDD).”>9}
• raka gruczołów Brunnera w dwunastnicy po dawce ≥ 1 mg/kg mc. na dobę u samic szczurów (ekspozycja ≥ 0,9 razy większa niż AUC u pacjentów otrzymujących RDD)¹⁰
• raka gruczołów Brunnera w dwunastnicy po dawce 3 mg/kg mc. na dobę u samców szczurów (ekspozycja ≥ 7,8 razy większa niż AUC u pacjentów otrzymujących RDD)¹¹
• rozrost komórek błony śluzowej w gruczołach żołądka po dawce 3 mg/kg mc. na dobę u samców szczurów (ekspozycja ≥ 7,8 razy większa niż AUC u pacjentów otrzymujących RDD)¹²

Znaczenie dla ludzi nowotworów obserwowanych u myszy transgenicznych rasH2 i szczurów w badaniach nad rakotwórczością sunitynibu nie zostało jednoznacznie ustalone.¹³

Toksyczny wpływ na rozród i rozwój potomstwa

W badaniach toksycznego wpływu na rozród szczurów nie stwierdzono bezpośredniego wpływu produktu na płodność samców lub samic. Jednakże w badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym przeprowadzonych na szczurach i małpach obserwowano oddziaływanie leku na płodność samic, obejmujące:

• atrezję pęcherzyków
• zwyrodnienie ciałek żółtych
• zmiany błony śluzowej macicy
• zmniejszenie masy macicy i jajników

Efekty te występowały przy klinicznie istotnych poziomach ekspozycji układowej.¹⁴

U szczurów obserwowano wpływ leku na płodność samców, który przejawiał się:

• zanikiem kanalików jąder
• zmniejszeniem liczby plemników w najądrzach
• zmniejszeniem ilości koloidu w obrębie gruczołu krokowego i pęcherzyków nasiennych

Efekty te występowały przy poziomach ekspozycji osoczowej 25 razy większych niż narażenie ogólnoustrojowe u ludzi.¹⁵

U szczurów śmiertelność zarodków i płodów przejawiała się istotnym zmniejszeniem liczby żywych płodów, zwiększoną liczbą resorpcji, wzrostem utrat ciąży po zagnieżdżeniu zarodka i całkowitą utratą miotów u 8 z 28 samic ciężarnych. Efekty te obserwowano przy poziomach stężenia leku w osoczu 5,5 razy większych niż narażenie ogólnoustrojowe u ludzi.¹⁶

U królików redukcja masy macicy samic ciężarnych i liczby żywych płodów była związana ze zwiększeniem liczby resorpcji, wzrostem liczby utrat ciąży po zagnieżdżeniu zarodka i całkowitą utratą miotów u 4 z 6 samic ciężarnych. Efekty te wystąpiły przy poziomach stężenia leku w osoczu 3 razy większych niż narażenie ogólnoustrojowe u ludzi.¹⁷

Stosowanie sunitynibu u szczurów w okresie organogenezy w dawce ≥ 5 mg/kg mc. na dobę prowadziło do zmian rozwojowych, polegających na zwiększonej częstości występowania wad rozwojowych szkieletu płodu, charakteryzujących się przede wszystkim opóźnieniem kostnienia kręgów piersiowych/lędźwiowych. Efekty te obserwowano przy poziomach stężenia leku w osoczu 5,5 razy większych niż narażenie ogólnoustrojowe u ludzi.¹⁸

U królików wpływ leku na rozwój polegał na zwiększeniu częstości występowania rozszczepu wargi przy poziomach stężenia leku w osoczu w przybliżeniu odpowiadających poziomom obserwowanym w warunkach klinicznych u ludzi, oraz rozszczepu wargi i rozszczepu podniebienia przy poziomach stężenia leku w osoczu 2,7 razy większych niż narażenie ogólnoustrojowe u ludzi.¹⁹

W prenatalnym i postnatalnym badaniu rozwoju potomstwa u ciężarnych szczurów, którym podawano sunitynib w dawkach 0,3, 1,0 lub 3,0 mg/kg mc. na dobę, zaobserwowano zmniejszony przyrost masy ciała matki podczas ciąży i laktacji po dawce ≥ 1 mg/kg mc. na dobę. Jednakże nie obserwowano toksycznego wpływu na rozród do dawki 3 mg/kg mc. na dobę (szacowana ekspozycja ≥ 2,3 razy większa niż AUC u pacjentów otrzymujących RDD).²⁰

Zmniejszenie masy ciała potomstwa obserwowano w okresie przed odstawieniem od piersi i po odstawieniu od piersi po dawce 3 mg/kg mc. na dobę. Nie obserwowano natomiast toksycznego wpływu na rozród po dawce 1 mg/kg mc. na dobę (przybliżona ekspozycja ≥ 0,9 razy większa niż AUC u pacjentów otrzymujących RDD).²¹