Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania sunitynibu

Podczas stosowania sunitynibu należy uwzględnić szereg specjalnych ostrzeżeń i środków ostrożności, które mogą znacząco wpłynąć na bezpieczeństwo i skuteczność terapii. Przestrzeganie poniższych zaleceń pozwoli na optymalizację leczenia przy minimalizacji potencjalnych zagrożeń dla pacjenta.¹

Interakcje z induktorami i inhibitorami CYP3A4

Należy bezwzględnie unikać jednoczesnego stosowania sunitynibu z silnymi induktorami CYP3A4, gdyż może to prowadzić do obniżenia stężenia leku w osoczu i zmniejszenia jego skuteczności terapeutycznej. Podobnie, należy wystrzegać się równoczesnego podawania silnych inhibitorów CYP3A4, ponieważ takie połączenie może skutkować niebezpiecznym wzrostem stężenia sunitynibu w osoczu.²

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Pacjenci powinni zostać poinformowani o możliwości wystąpienia zmian dermatologicznych podczas terapii sunitynibem. Do najczęstszych objawów należą: odbarwienie włosów lub skóry, suchość skóry, zgrubienie lub pękanie skóry, pęcherze oraz wysypka na powierzchni dłoni i podeszwach stóp. Objawy te zazwyczaj są odwracalne i rzadko wymagają przerwania leczenia.³

Odnotowano jednak przypadki wystąpienia poważniejszych zmian skórnych, w tym:

• Piodermii zgorzelinowej – objawy zazwyczaj ustępują po przerwaniu leczenia
• Ciężkich reakcji skórnych – w tym przypadki rumienia wielopostaciowego (EM), zespołu Stevensa-Johnsona (SJS) i martwicy toksyczno-rozpływnej naskórka (TEN), które w niektórych sytuacjach prowadziły do zgonu

Jeżeli u pacjenta pojawią się objawy przedmiotowe lub podmiotowe SJS, TEN lub EM (np. postępująca wysypka skórna, często z pęcherzami lub zmianami na błonach śluzowych), należy niezwłocznie przerwać leczenie sunitynibem. W przypadku potwierdzenia SJS lub TEN nie wolno wznawiać terapii. Przy podejrzeniu EM, niektórzy pacjenci dobrze tolerowali ponowne wprowadzenie sunitynibu w mniejszej dawce, szczególnie gdy jednocześnie stosowano kortykosteroidy lub leki przeciwhistaminowe.⁴

Krwotoki i krwawienie z guza

W badaniach klinicznych oraz po wprowadzeniu sunitynibu do obrotu odnotowano przypadki zdarzeń krwotocznych, które niekiedy kończyły się zgonem. Obejmowały one krwotoki z przewodu pokarmowego, układu oddechowego, dróg moczowych oraz mózgu.⁵

Rutynowa ocena ryzyka krwawienia powinna obejmować pełną morfologię krwi oraz badanie fizykalne. Najczęstszym powikłaniem krwotocznym był krwotok z nosa, występujący u około połowy pacjentów z guzami litymi, u których wystąpiły powikłania krwotoczne. Choć niektóre z tych krwotoków były ciężkie, bardzo rzadko prowadziły do zgonu.⁶

Szczególnej uwagi wymaga możliwość wystąpienia krwotoku z guza, który może pojawiać się nagle i być związany z martwicą nowotworu. W przypadku guzów płuc, krwotok może przybierać postać ciężkiego i zagrażającego życiu krwioplucia lub krwotoku płucnego. U pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym (MRCC), nowotworami podścieliskowymi przewodu pokarmowego (GIST) i rakiem płuc leczonych sunitynibem zgłaszano przypadki krwotoku płucnego, niektóre z nich prowadziły do zgonu.⁷

Warto podkreślić, że sunitynib nie jest dopuszczony do stosowania u pacjentów z rakiem płuc. Pacjenci przyjmujący jednocześnie leki przeciwzakrzepowe (np. warfarynę, acenokumarol) powinni być poddawani okresowym kontrolom obejmującym wykonanie morfologii krwi (z oznaczeniem liczby płytek krwi), badanie czynników krzepnięcia (czas protrombinowy i/lub wskaźnik INR) oraz badanie przedmiotowe.⁸

Zaburzenia żołądka i jelit

Najczęstszymi działaniami niepożądanymi ze strony układu pokarmowego podczas leczenia sunitynibem są: biegunka, nudności i/lub wymioty, ból brzucha, niestrawność oraz zapalenie jamy ustnej i/lub ból w jamie ustnej. Zgłaszano również przypadki zapalenia przełyku.⁹

W przypadku wystąpienia działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego zaleca się zastosowanie leczenia wspomagającego, które może obejmować leki przeciwwymiotne, przeciwbiegunkowe lub zobojętniające kwas żołądkowy. Szczególnej uwagi wymagają pacjenci z nowotworami w jamie brzusznej, u których podczas terapii sunitynibem odnotowano ciężkie, czasem prowadzące do zgonu powikłania żołądkowo-jelitowe, w tym perforację przewodu pokarmowego.¹⁰

Nadciśnienie tętnicze

Stosowanie sunitynibu może być związane z wystąpieniem nadciśnienia tętniczego, w tym ciężkiego nadciśnienia (ciśnienie skurczowe > 200 mmHg lub ciśnienie rozkurczowe 110 mmHg). Z tego powodu konieczne jest regularne monitorowanie ciśnienia tętniczego u pacjentów i odpowiednie kontrolowanie jego wartości.¹²

Zaburzenia hematologiczne

Stosowanie sunitynibu wiąże się z ryzykiem wystąpienia zaburzeń hematologicznych, takich jak:

• Zmniejszenie bezwzględnej liczby neutrofili
• Zmniejszenie liczby płytek krwi
• Niedokrwistość

Zaburzenia te zwykle występują oddzielnie, mają charakter odwracalny i zazwyczaj nie wymagają przerwania leczenia. Chociaż w badaniach III fazy nie odnotowano przypadków śmiertelnych związanych z tymi zaburzeniami, po wprowadzeniu leku do obrotu zgłaszano rzadkie przypadki epizodów hematologicznych o skutkach śmiertelnych, w tym krwotoki związane z małopłytkowością i zakażenia w przebiegu neutropenii.¹³

Obserwowano również przypadki niedokrwistości, które mogą wystąpić zarówno na początku, jak i w trakcie leczenia sunitynibem. U wszystkich pacjentów leczonych tym lekiem zaleca się oznaczenie morfologii krwi na początku każdego cyklu terapeutycznego.¹⁴

Zaburzenia serca

U pacjentów leczonych sunitynibem zgłaszano różnorodne zdarzenia sercowo-naczyniowe, takie jak:

• Niewydolność serca
• Kardiomiopatia
• Zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory poniżej dolnej granicy normy
• Zapalenie mięśnia sercowego
• Niedokrwienie mięśnia sercowego
• Zawał mięśnia sercowego

Niektóre z tych przypadków prowadziły do zgonu. Dane wskazują, że sunitynib zwiększa ryzyko rozwoju kardiomiopatii. Warto podkreślić, że nie zidentyfikowano dodatkowych czynników ryzyka kardiomiopatii poza działaniem samego leku.¹⁵

U pacjentów z czynnikami ryzyka sercowo-naczyniowego lub wcześniejszymi zaburzeniami układu krążenia sunitynib należy stosować ze szczególną ostrożnością. Z badań klinicznych sunitynibu wykluczano pacjentów, u których w ciągu 12 miesięcy przed leczeniem wystąpiły poważne incydenty kardiologiczne, takie jak zawał mięśnia sercowego, niestabilna dławica piersiowa, przeszczep pomostujący tętnicy wieńcowej, zastoinowa niewydolność serca, udar mózgu, przejściowy napad niedokrwienny czy zator tętnicy płucnej.¹⁶

Nie wiadomo, czy pacjenci z wymienionymi schorzeniami współistniejącymi mogą być narażeni na większe ryzyko rozwoju dysfunkcji lewej komory podczas terapii sunitynibem. Lekarz powinien zawsze rozważyć stosunek ryzyka do potencjalnych korzyści ze stosowania leku, a pacjenci, szczególnie ci z kardiologicznymi czynnikami ryzyka lub chorobą wieńcową w wywiadzie, powinni być starannie monitorowani pod kątem objawów zastoinowej niewydolności serca.¹⁷

Zaleca się również wykonywanie oceny frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF) na początku terapii i okresowo w jej trakcie. U pacjentów bez kardiologicznych czynników ryzyka należy rozważyć wykonanie wyjściowej oceny frakcji wyrzutowej.¹⁸

W przypadku wystąpienia objawów klinicznych zastoinowej niewydolności serca zaleca się przerwanie stosowania sunitynibu. Natomiast u pacjentów bez klinicznych objawów zastoinowej niewydolności serca, ale z frakcją wyrzutową < 50% i > 20% poniżej wartości wyjściowej, należy rozważyć przerwanie leczenia i/lub zmniejszenie dawki.^{Wydłużenie odstępu QT}

U pacjentów otrzymujących sunitynib obserwowano wydłużenie odstępu QT oraz torsade de pointes. Wydłużenie odstępu QT może prowadzić do zwiększenia ryzyka występowania komorowych zaburzeń rytmu, w tym typu torsade de pointes.²⁰

Szczególną ostrożność należy zachować podczas stosowania sunitynibu u następujących grup pacjentów:

• Pacjenci z wydłużonym odstępem QT w wywiadzie
• Pacjenci przyjmujący leki przeciwarytmiczne
• Pacjenci przyjmujący leki mogące powodować wydłużenie odstępu QT
• Pacjenci z istotnymi chorobami serca w wywiadzie
• Pacjenci z bradykardią
• Pacjenci z zaburzeniami elektrolitowymi

Należy również ograniczyć jednoczesne podawanie sunitynibu z silnymi inhibitorami CYP3A4, które mogą zwiększać stężenie leku w osoczu.²¹

Zaburzenia zakrzepowo-zatorowe

U pacjentów stosujących sunitynib zgłaszano zarówno żylne, jak i tętnicze zdarzenia zakrzepowo-zatorowe:

Żylne zaburzenia zakrzepowo-zatorowe obejmowały zakrzepicę żył głębokich oraz zator tętnicy płucnej. W ramach nadzoru po wprowadzeniu produktu do obrotu obserwowano przypadki zatoru tętnicy płucnej zakończone zgonem.²²

Tętnicze zdarzenia zakrzepowo-zatorowe (ATE), czasem prowadzące do zgonu, obejmowały najczęściej udar naczyniowy mózgu, przemijający napad niedokrwienny i zawał mózgu. Do czynników ryzyka związanych z ATE, poza chorobą nowotworową i wiekiem ≥ 65 lat, należały: nadciśnienie tętnicze, cukrzyca i choroba zakrzepowo-zatorowa w wywiadzie.²³

Tętniak i rozwarstwienie tętnicy

Stosowanie inhibitorów szlaku czynników wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGF), takich jak sunitynib, może sprzyjać tworzeniu tętniaka i/lub rozwarstwieniu tętnicy u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym lub bez. Przed rozpoczęciem leczenia sunitynibem należy dokładnie rozważyć to ryzyko, szczególnie u pacjentów z takimi czynnikami ryzyka jak nadciśnienie tętnicze lub tętniak w wywiadzie.²⁴

Mikroangiopatia zakrzepowa (TMA)

W przypadku pojawienia się objawów takich jak: niedokrwistość hemolityczna, małopłytkowość, zmęczenie, zmienne objawy neurologiczne, zaburzenia czynności nerek oraz gorączka, należy rozważyć możliwość wystąpienia mikroangiopatii zakrzepowej (TMA), w tym zakrzepowej plamicy małopłytkowej (TTP) i zespołu hemolityczno-mocznicowego (HUS). Te potencjalnie groźne powikłania mogą prowadzić do niewydolności nerek, a nawet zgonu.²⁵

U pacjentów, u których rozwinęła się TMA, należy niezwłocznie przerwać terapię sunitynibem i rozpocząć odpowiednie leczenie. Po zaprzestaniu leczenia często obserwowano ustąpienie objawów TMA.²⁶

Zaburzenia czynności tarczycy

U wszystkich pacjentów przed rozpoczęciem leczenia sunitynibem zaleca się wykonanie wstępnej oceny czynności tarczycy. Pacjenci z niedoczynnością lub nadczynnością tarczycy w wywiadzie powinni być poddani standardowej terapii przed włączeniem leczenia sunitynibem.²⁷

W trakcie terapii sunitynibem czynność tarczycy należy kontrolować regularnie co 3 miesiące. Ponadto, pacjenci powinni być uważnie obserwowani pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych zaburzeń czynności tarczycy. W przypadku pojawienia się takich objawów konieczne jest wykonanie badań laboratoryjnych zgodnie z klinicznymi wskazaniami.²⁸

Pacjenci, u których rozwiną się zaburzenia czynności tarczycy, powinni otrzymać odpowiednie leczenie zgodnie z aktualnie obowiązującymi standardami medycznymi. Należy zaznaczyć, że niedoczynność tarczycy może wystąpić zarówno we wczesnej, jak i późniejszej fazie leczenia sunitynibem.²⁹

Zapalenie trzustki

U pacjentów z różnymi guzami litymi leczonych sunitynibem obserwowano podwyższenie aktywności lipazy i amylazy w surowicy. Wzrost aktywności lipazy miał zazwyczaj charakter przejściowy i na ogół nie towarzyszyły mu objawy podmiotowe ani przedmiotowe zapalenia trzustki.³⁰

Zgłaszano jednak również przypadki ciężkich działań niepożądanych ze strony trzustki, które w niektórych przypadkach prowadziły do zgonu. W przypadku wystąpienia objawów zapalenia trzustki, należy przerwać stosowanie sunitynibu i zapewnić właściwe leczenie wspomagające.³¹

Hepatotoksyczność

Podczas leczenia sunitynibem obserwowano przypadki uszkodzenia wątroby. Niewydolność wątroby, w niektórych przypadkach zakończona zgonem, występowała u mniej niż 1% pacjentów z guzami litymi leczonych tym lekiem.³²

Zaleca się kontrolowanie parametrów czynności wątroby (aktywność aminotransferazy alaninowej [ALT] i asparaginianowej [AST] oraz stężenie bilirubiny) przed rozpoczęciem leczenia, podczas każdego cyklu terapeutycznego oraz w przypadku wystąpienia objawów klinicznych wskazujących na zaburzenia czynności wątroby. W przypadku stwierdzenia niewydolności wątroby należy przerwać stosowanie sunitynibu i zapewnić odpowiednie leczenie podtrzymujące.³³

Czynność nerek

W trakcie leczenia sunitynibem odnotowano przypadki zaburzenia czynności nerek, niewydolności nerek i/lub ostrej niewydolności nerek, które niekiedy kończyły się zgonem.³⁴

Do czynników ryzyka związanych z zaburzeniami czynności nerek u pacjentów otrzymujących sunitynib, poza rakiem nerkowokomórkowym (RCC), należały:

• Podeszły wiek
• Cukrzyca
• Współistniejące zaburzenia czynności nerek
• Niewydolność serca
• Nadciśnienie tętnicze
• Sepsa
• Odwodnienie i/lub hipowolemia
• Rabdomioliza

Bezpieczeństwo stosowania sunitynibu u pacjentów z umiarkowanym lub ciężkim białkomoczem nie zostało odpowiednio zbadane. Zgłaszano przypadki białkomoczu oraz rzadkie przypadki zespołu nerczycowego.³⁵

Zaleca się przeprowadzenie badania moczu na początku leczenia oraz regularne monitorowanie pacjentów w kierunku wystąpienia lub nasilenia białkomoczu. U pacjentów, u których rozwinie się zespół nerczycowy, należy przerwać stosowanie sunitynibu.³⁶

Przetoka

W przypadku tworzenia się przetok należy przerwać leczenie sunitynibem. Dostępne dane dotyczące kontynuacji terapii u pacjentów z przetokami są bardzo ograniczone.³⁷

Zaburzenia gojenia się ran

Podczas leczenia sunitynibem opisywano przypadki nieprawidłowego procesu gojenia się ran. Nie przeprowadzono formalnych badań klinicznych oceniających wpływ tego leku na gojenie się ran.³⁸

U pacjentów poddawanych dużym zabiegom chirurgicznym zaleca się, jako środek ostrożności, czasowe przerwanie leczenia sunitynibem. Doświadczenie kliniczne dotyczące właściwego momentu ponownego włączenia leku po dużych interwencjach chirurgicznych jest ograniczone. Decyzja o wznowieniu terapii powinna być podejmowana na podstawie klinicznej oceny procesu rekonwalescencji po zabiegu.³⁹

Martwica kości szczęki i/lub żuchwy (ONJ)

U pacjentów leczonych sunitynibem zgłaszano przypadki martwicy kości szczęki i/lub żuchwy (ONJ). Większość z nich odnotowano u osób, które wcześniej lub jednocześnie przyjmowały dożylnie bisfosfoniany – grupę leków, w przypadku których ONJ stanowi rozpoznane ryzyko.⁴⁰

Należy zachować szczególną ostrożność w przypadku jednoczesnego lub sekwencyjnego stosowania sunitynibu i dożylnych bisfosfonianów. Przed rozpoczęciem terapii sunitynibem zaleca się przeprowadzenie dokładnego badania stomatologicznego i wdrożenie odpowiednich działań zapobiegawczych. U pacjentów, którzy stosowali lub stosują dożylne bisfosfoniany, w miarę możliwości należy unikać inwazyjnych procedur dentystycznych.⁴¹

Nadwrażliwość i obrzęk naczynioruchowy

W przypadku wystąpienia obrzęku naczynioruchowego spowodowanego nadwrażliwością, stosowanie sunitynibu powinno zostać natychmiast przerwane, a pacjent powinien otrzymać standardową opiekę medyczną.⁴²

Drgawki

W badaniach klinicznych sunitynibu oraz w ramach nadzoru po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano występowanie drgawek. U pacjentów z drgawkami i objawami wskazującymi na obecność zespołu odwracalnej tylnej leukoencefalopatii (RPLS), takimi jak nadciśnienie, ból głowy, zmniejszona czujność, zmiany psychiczne i utrata wzroku (w tym ślepota korowa), należy kontrolować te zaburzenia poprzez odpowiednie leczenie, w tym farmakologiczną kontrolę nadciśnienia.⁴³

Zaleca się tymczasowe przerwanie stosowania sunitynibu. Po ustąpieniu objawów lekarz może podjąć decyzję o kontynuacji leczenia.⁴⁴

Zespół rozpadu guza (TLS)

W badaniach klinicznych oraz w ramach nadzoru po wprowadzeniu leku do obrotu u pacjentów leczonych sunitynibem rzadko obserwowano przypadki zespołu rozpadu guza (TLS), niektóre z nich prowadziły do zgonu.⁴⁵

Do czynników ryzyka TLS należą:

• Duża wielkość guza
• Przewlekła niewydolność nerek w wywiadzie
• Skąpomocz
• Odwodnienie
• Niedociśnienie tętnicze
• Kwaśny odczyn moczu

Pacjentów należy uważnie obserwować i podjąć odpowiednie leczenie w razie wystąpienia wskazań klinicznych. Jako profilaktykę warto rozważyć odpowiednie nawodnienie pacjenta.⁴⁶

Zakażenia

Zgłaszano ciężkie zakażenia, z neutropenią lub bez neutropenii, z których niektóre prowadziły do zgonu. Odnotowano także nieliczne przypadki martwiczego zapalenia powięzi, w tym krocza, które czasami kończyły się zgonem.⁴⁷

U pacjentów, u których wystąpi martwicze zapalenie powięzi, należy natychmiast przerwać stosowanie sunitynibu i niezwłocznie wdrożyć odpowiednie leczenie.⁴⁸

Hipoglikemia

Podczas leczenia sunitynibem zgłaszano przypadki obniżenia stężenia glukozy we krwi, które niekiedy były objawowe klinicznie i wymagały hospitalizacji z powodu utraty przytomności.⁴⁹

W przypadku objawowej hipoglikemii należy tymczasowo przerwać podawanie sunitynibu. U pacjentów z cukrzycą zaleca się regularne sprawdzanie stężenia glukozy we krwi, aby ocenić, czy konieczne jest dostosowanie dawki przeciwcukrzycowego produktu leczniczego w celu minimalizacji ryzyka wystąpienia hipoglikemii.⁵⁰

Zawartość sodu

Produkt leczniczy Sunitinib MSN zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na kapsułkę, co oznacza, że praktycznie nie zawiera sodu.⁵¹