Właściwości farmakokinetyczne
Sumilar HCT 10 mg + 5 mg + 25 mg

Właściwości farmakokinetyczne leku Sumilar HCT

Sumilar HCT to złożony produkt leczniczy zawierający trzy składniki aktywne: ramipryl, amlodypinę i hydrochlorotiazyd. Każda z tych substancji charakteryzuje się odmiennymi właściwościami farmakokinetycznymi, które determinują profil działania produktu leczniczego oraz jego skuteczność terapeutyczną. Poniżej przedstawiono szczegółową analizę tych właściwości dla poszczególnych składników aktywnych.¹

Farmakokinetyka ramiprylu

Wchłanianie ramiprylu

Ramipryl po podaniu doustnym charakteryzuje się szybkim wchłanianiem z przewodu pokarmowego. Maksymalne stężenie w osoczu osiąga w ciągu jednej godziny od momentu podania. Wchłanianie określone przez pomiar substancji w moczu wynosi co najmniej 56%. Co istotne z klinicznego punktu widzenia, obecność pokarmu w przewodzie pokarmowym nie wpływa znacząco na proces wchłaniania ramiprylu. Biodostępność czynnego metabolitu – ramiprylatu – po doustnym podaniu ramiprylu w dawkach 2,5 mg i 5 mg wynosi 45%.²

Ramiprylat, będący jedynym czynnym metabolitem ramiprylu, osiąga maksymalne stężenie w osoczu po 2-4 godzinach od podania ramiprylu. Stężenie ramiprylatu w osoczu w stanie równowagi dynamicznej podczas stosowania standardowych dawek ramiprylu raz na dobę jest osiągane po około czterech dniach leczenia.³

Dystrybucja ramiprylu

Ramipryl wiąże się z białkami surowicy w około 73%, natomiast jego aktywny metabolit – ramiprylat – w około 56%. Ta stosunkowo wysoka frakcja związana z białkami wpływa na dystrybucję substancji w organizmie.⁴

Metabolizm ramiprylu

Ramipryl podlega intensywnym procesom metabolicznym i jest prawie całkowicie metabolizowany do następujących związków:

• ramiprylatu (metabolit aktywny)
• estru diketopiperazynowego
• kwasu diketopiperazynowego
• glukuronidów ramiprylu
• glukuronidów ramiprylatu

⁵

Wydalanie ramiprylu

Metabolity ramiprylu wydalane są głównie przez nerki. Stężenie ramiprylatu w osoczu zmniejsza się w sposób wielofazowy. Z uwagi na silne, wysycalne wiązanie z enzymem konwertującym angiotensynę (ACE) oraz powolną dysocjację połączenia z enzymem, ramiprylat cechuje się przedłużoną fazą końcowej eliminacji, z bardzo małymi stężeniami w osoczu.⁶

Po wielokrotnym podaniu dawek ramiprylu raz na dobę efektywny okres półtrwania ramiprylatu wynosi 13 do 17 godzin dla dawek 5-10 mg i jest dłuższy dla mniejszych dawek, wynoszących 1,25-2,5 mg. Ta różnica wynika z wysycalnego wiązania ramiprylatu z enzymem. Po jednorazowym podaniu ramiprylu w dawce 10 mg nie wykrywa się jego obecności w mleku kobiecym, choć wpływ wielokrotnego podawania nie został określony.⁷

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek nerkowe wydalanie ramiprylatu jest zmniejszone, a klirens nerkowy ramiprylatu jest proporcjonalny do klirensu kreatyniny. W wyniku tego zwiększone stężenie ramiprylatu w osoczu zmniejsza się wolniej niż u osób z prawidłową czynnością nerek, co należy uwzględnić przy doborze dawek leku.⁸

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby metabolizm ramiprylu do ramiprylatu jest opóźniony wskutek zmniejszonej aktywności esteraz wątrobowych. Stężenie ramiprylu w osoczu tych pacjentów jest zwiększone, jednak stężenia maksymalne ramiprylatu nie różnią się od stężeń stwierdzanych u osób z prawidłową czynnością wątroby.⁹

Farmakokinetyka amlodypiny

Wchłanianie, dystrybucja i wiązanie z białkami osocza

Amlodypina podana doustnie w dawkach terapeutycznych wchłania się dobrze z przewodu pokarmowego, osiągając maksymalne stężenia we krwi w ciągu 6 do 12 godzin od podania. Całkowita biodostępność amlodypiny wynosi od 64 do 80%. Objętość dystrybucji jest znaczna i wynosi 21 l/kg masy ciała. Badania in vitro wykazały, że około 97,5% krążącej amlodypiny związane jest z białkami osocza. Istotne z punktu widzenia praktyki klinicznej jest to, że jednoczesne spożycie pokarmu nie wpływa na biodostępność amlodypiny.¹⁰

Metabolizm i wydalanie amlodypiny

Końcowy okres półtrwania amlodypiny w fazie eliminacji wynosi około 35-50 godzin, co uzasadnia jej dawkowanie raz na dobę. Amlodypina jest w znacznym stopniu metabolizowana w wątrobie do nieczynnych metabolitów. Około 10% macierzystego związku i 60% metabolitów wydalane jest w moczu, co wskazuje na istotną rolę nerek w procesie eliminacji tego leku.¹¹

Stosowanie u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby

Dostępne dane dotyczące stosowania amlodypiny u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby są bardzo ograniczone. U pacjentów z niewydolnością wątroby klirens amlodypiny jest zmniejszony, co prowadzi do wydłużenia okresu półtrwania i zwiększenia wartości AUC (pole pod krzywą stężenia leku w czasie) o około 40-60%. Te zmiany farmakokinetyczne mogą wymagać dostosowania dawkowania u pacjentów z upośledzoną funkcją wątroby.¹²

Stosowanie u osób w podeszłym wieku

Czas do uzyskania maksymalnego stężenia amlodypiny w osoczu jest zbliżony u pacjentów w podeszłym wieku i u osób młodszych. Jednak u pacjentów w podeszłym wieku klirens amlodypiny zmniejsza się, co prowadzi do zwiększenia pola powierzchni pod krzywą (AUC) i wydłużenia okresu półtrwania w fazie eliminacji. Zwiększenie AUC i wydłużenie okresu półtrwania w fazie eliminacji u pacjentów z zastoinową niewydolnością serca odpowiadało oczekiwanym wartościom dla badanych grup wiekowych.¹³

Farmakokinetyka hydrochlorotiazydu

Wchłanianie hydrochlorotiazydu

Hydrochlorotiazyd po podaniu doustnym wchłania się szybko, osiągając maksymalne stężenie w osoczu (tmax) po około 2 godzinach. Zwiększenie średniej wartości AUC ma charakter liniowy i jest proporcjonalne do dawek w zakresie terapeutycznym. Pokarm jedynie w niewielkim stopniu wpływa na wchłanianie hydrochlorotiazydu. Całkowita biodostępność hydrochlorotiazydu po podaniu doustnym wynosi 70%.¹⁴

U pacjentów z zastoinową niewydolnością serca wchłanianie hydrochlorotiazydu jest zaburzone. Istotną informacją z klinicznego punktu widzenia jest fakt, że ciągłe podawanie nie zmienia metabolizmu hydrochlorotiazydu. Po 3 miesiącach leczenia dawką dobową wynoszącą 50 mg wchłanianie, eliminacja i wydalanie są podobne do obserwowanych w czasie krótkotrwałego leczenia.¹⁵

Dystrybucja hydrochlorotiazydu

Hydrochlorotiazyd kumuluje się w erytrocytach, osiągając maksymalne stężenie po 4 godzinach od podania doustnego. Po 10 godzinach stężenie w erytrocytach stanowi trzykrotność stężenia w osoczu. Hydrochlorotiazyd wiąże się z białkami osocza w około 40-70%, a pozorna objętość dystrybucji wynosi od 4 do 8 l/kg.¹⁶

Metabolizm hydrochlorotiazydu

Hydrochlorotiazyd podlega nieznacznemu metabolizmowi i nie wykazano, aby indukował lub hamował aktywność enzymów należących do rodziny cytochromu P450 (CYP450).¹⁷

Eliminacja hydrochlorotiazydu

Hydrochlorotiazyd jest wydalany z osocza głównie w postaci niezmienionej. Końcowy okres półtrwania wynosi około 6 do 15 godzin. W ciągu 72 godzin od podania 60 do 80% pojedynczej dawki doustnej wydalane jest w moczu, z czego 95% w postaci niezmienionej, a 4% jako hydrolizat 2-amino-4-chloro-m-benzenodisulfonamidu (ABCS). Do 24% dawki doustnej stwierdza się w kale, a nieznaczne ilości wydalane są z żółcią.¹⁸

Pacjenci z niewydolnością nerek i serca

U pacjentów z niewydolnością nerek i serca klirens nerkowy hydrochlorotiazydu jest zmniejszony, a okres półtrwania w fazie dystrybucji jest wydłużony. U pacjentów w podeszłym wieku klirens pozostaje bez zmian, jednak obserwuje się dalsze zwiększenie maksymalnego stężenia w osoczu.¹⁹

Niewydolność krążenia

U pacjentów z zastoinową niewydolnością serca klirens hydrochlorotiazydu może być zmniejszony, co należy uwzględnić przy ustalaniu dawkowania.²⁰

Niewydolność wątroby

U pacjentów z marskością wątroby nie stwierdza się znaczących zmian farmakokinetyki hydrochlorotiazydu. Hydrochlorotiazydu nie należy stosować w przypadku śpiączki wątrobowej lub stanu przedśpiączkowego, a u pacjentów z postępującą chorobą wątroby można go stosować tylko z zachowaniem szczególnej ostrożności.²¹

Zestawienie głównych parametrów farmakokinetycznych składników Sumilar HCT