Właściwości farmakodynamiczne
Sumilar HCT 10 mg + 5 mg + 25 mg

Mechanizm działania leku Sumilar HCT

Sumilar HCT jest złożonym produktem leczniczym zawierającym trzy substancje czynne o uzupełniających się mechanizmach działania przeciwnadciśnieniowego: ramipryl (inhibitor konwertazy angiotensyny), amlodypinę (antagonista wapnia) i hydrochlorotiazyd (tiazydowy lek moczopędny). Synergistyczne działanie tych substancji zapewnia skuteczną kontrolę ciśnienia tętniczego poprzez oddziaływanie na różne mechanizmy regulacyjne.¹

Ramipryl – mechanizm działania i efekty farmakodynamiczne

Ramiprylat, aktywny metabolit proleku ramiprylu, wykazuje działanie poprzez hamowanie aktywności enzymu dipeptydylokarboksypeptydazy I (nazywanej również konwertazą angiotensyny lub kininazą II). Enzym ten odgrywa kluczową rolę w przekształcaniu angiotensyny I do angiotensyny II (substancji silnie obkurczającej naczynia krwionośne) oraz w degradacji bradykininy (hormonu rozszerzającego naczynia). Zahamowanie tych procesów prowadzi do rozkurczu naczyń krwionośnych. Dodatkowo, poprzez zmniejszenie wytwarzania angiotensyny II, ramiprylat obniża uwalnianie aldosteronu, co wywiera korzystny wpływ na gospodarkę wodno-elektrolitową.²

Podawanie ramiprylu znacząco zmniejsza opór w tętnicach obwodowych, zwykle nie wpływając istotnie na przepływ osocza przez nerki ani przesączanie kłębuszkowe. Efekt hipotensyjny pojawia się po 1-2 godzinach od podania doustnego, osiągając maksimum po 3-6 godzinach i utrzymując się przez 24 godziny. Pełny efekt terapeutyczny podczas regularnego stosowania rozwija się po 3-4 tygodniach leczenia i utrzymuje się w terapii długoterminowej (badania wykazały stabilny efekt przez okres 2 lat). Warto podkreślić, że nagłe odstawienie ramiprylu nie wywołuje zjawiska odbicia hipertensyjnego.³

Warto zauważyć, że średnia odpowiedź na monoterapię inhibitorem ACE jest słabsza u pacjentów rasy czarnej (pochodzenia afro-karaibskiego) z nadciśnieniem tętniczym w porównaniu do innych grup etnicznych, co wiąże się z częstszym występowaniem nadciśnienia z niską aktywnością reninową osocza w tej populacji.⁴

Amlodypina – mechanizm działania i efekty farmakodynamiczne

Amlodypina należy do grupy antagonistów wapnia (pochodnych dihydropirydyny), działając jako powolny inhibitor kanałów wapniowych. Substancja hamuje przezbłonowy napływ jonów wapnia do komórek mięśnia sercowego i mięśni gładkich naczyń. Efekt przeciwnadciśnieniowy wynika z bezpośredniego rozkurczowego oddziaływania na mięśnie gładkie naczyń.⁵

W przypadku dławicy piersiowej amlodypina działa dwukierunkowo:⁶

• Rozszerza tętniczki obwodowe, zmniejszając całkowity opór obwodowy (obciążenie następcze), co redukuje obciążenie serca, zużycie energii przez mięsień sercowy i jego zapotrzebowanie na tlen⁷
• Rozszerza główne tętnice i tętniczki wieńcowe zarówno w obszarach prawidłowo ukrwionych, jak i niedokrwionych, zwiększając podaż tlenu w mięśniu sercowym, szczególnie istotne u pacjentów z dławicą Prinzmetala⁸

Dawkowanie raz na dobę zapewnia klinicznie istotne zmniejszenie ciśnienia tętniczego, utrzymujące się przez pełną dobę, zarówno w pozycji leżącej, jak i stojącej. Ze względu na powolny początek działania amlodypina nie powoduje nagłego niedociśnienia tętniczego, co zwiększa bezpieczeństwo jej stosowania.⁹

W leczeniu dławicy piersiowej amlodypina podawana raz na dobę zwiększa całkowity czas wysiłku, opóźnia wystąpienie bólu dławicowego i pojawienie się jednomilimetrowego obniżenia odcinka ST. Dodatkowo zmniejsza częstość napadów dławicy oraz zapotrzebowanie na nitroglicerynę.¹⁰

Amlodypina wykazuje korzystny profil metaboliczny – nie wpływa negatywnie na metabolizm ani profil lipidowy, co umożliwia jej stosowanie u pacjentów z astmą oskrzelową, cukrzycą i dną moczanową.¹¹

Hydrochlorotiazyd – mechanizm działania i efekty farmakodynamiczne

Hydrochlorotiazyd należy do tiazydowych leków moczopędnych. Jego mechanizm działania przeciwnadciśnieniowego nie został w pełni wyjaśniony, jednak wiadomo, że hamuje wchłanianie zwrotne sodu i chlorków w kanalikach dystalnych nerek. Prowadzi to do zwiększonego wydalania około 15% sodu przesączonego w kłębuszkach nerkowych oraz równoważnych ilości chlorków. Zwiększone wydalanie tych jonów wiąże się ze zwiększeniem objętości moczu na zasadzie osmotycznego wiązania wody.¹²

Hydrochlorotiazyd zwiększa również wydalanie potasu i magnezu, a zmniejsza wydalanie kwasu moczowego. W większych dawkach może zwiększać wydalanie wodorowęglanów poprzez hamowanie aktywności anhydrazy węglanowej, powodując alkalizację moczu.¹³

Długotrwałe leczenie hydrochlorotiazydem przyczynia się do zmniejszenia wydalania nerkowego wapnia, co może prowadzić do hiperkalcemii.¹⁴

Rozważane mechanizmy przeciwnadciśnieniowego działania hydrochlorotiazydu obejmują:¹⁵

• Wpływ na bilans sodowy
• Zmniejszenie pozakomórkowej objętości wody i osocza
• Zmiany w nerkowym oporze naczyniowym
• Zmniejszoną reaktywność na noradrenalinę i angiotensynę II
• Zmniejszenie oporności naczyń obwodowych, prawdopodobnie na skutek zmniejszenia stężenia sodu w ściankach naczyń, co obniża ich wrażliwość na noradrenalinę¹⁶

Po podaniu hydrochlorotiazydu diureza rozpoczyna się po około 2 godzinach, osiąga maksimum po około 4 godzinach i utrzymuje się przez 6-12 godzin. Efekt przeciwnadciśnieniowy pojawia się po 3-4 dniach i może utrzymywać się do tygodnia po zakończeniu leczenia.¹⁷

W długotrwałym stosowaniu działanie hipotensyjne hydrochlorotiazydu u większości pacjentów wykazuje zależność od dawki w zakresie 12,5-75 mg na dobę. Zwiększaniu dawki powyżej zalecanych wartości towarzyszy nasilenie działań niepożądanych bez istotnego zwiększenia efektu terapeutycznego.¹⁸

U pacjentów z nefrogenną moczówką prostą hydrochlorotiazyd wykazuje dodatkowo zdolność do zmniejszania wydalania moczu i zwiększania jego osmolalności.¹⁹

Wyniki badań klinicznych dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa

Badania dotyczące jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II

Przeprowadzono dwa duże, randomizowane badania kliniczne – ONTARGET i VA NEPHRON-D, oceniające skuteczność i bezpieczeństwo równoczesnego stosowania inhibitora ACE z antagonistą receptora angiotensyny II.²⁰

Badanie ONTARGET objęło pacjentów z chorobą sercowo-naczyniową, chorobą naczyniową mózgu lub cukrzycą typu 2 z potwierdzonymi uszkodzeniami narządowymi. Badanie VA NEPHRON-D skupiło się na pacjentach z cukrzycą typu 2 i nefropatią cukrzycową. Oba badania nie wykazały istotnych korzyści z terapii skojarzonej w odniesieniu do wpływu na nerki, układ sercowo-naczyniowy czy śmiertelność. Zaobserwowano natomiast podwyższone ryzyko hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i/lub niedociśnienia tętniczego w porównaniu z monoterapią.²¹

Ze względu na podobne właściwości farmakodynamiczne, wyniki te odnoszą się do wszystkich inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II, w związku z czym nie zaleca się ich jednoczesnego stosowania u pacjentów z nefropatią cukrzycową.²²

Badanie ALTITUDE

Badanie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes B Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) miało na celu ocenę potencjalnych korzyści z dodania aliskirenu do standardowej terapii inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek, chorobą sercowo-naczyniową lub obiema tymi chorobami. Badanie zakończono przedwcześnie ze względu na zwiększone ryzyko działań niepożądanych w grupie otrzymującej aliskiren w porównaniu z grupą placebo. Stwierdzono wyższą częstość zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych, udarów mózgu oraz poważnych działań niepożądanych (hiperkaliemia, niedociśnienie tętnicze, zaburzenia czynności nerek).²³

Nieczerniakowe nowotwory złośliwe skóry

Dane z badań epidemiologicznych wykazały kumulacyjny, zależny od dawki związek między stosowaniem hydrochlorotiazydu a występowaniem nieczerniakowycch nowotworów złośliwych skóry (NMSC). W pierwszym analizowanym badaniu uwzględniono 71 533 przypadki raka podstawnokomórkowego (BCC) i 8629 przypadków raka kolczystokomórkowego (SCC), którym przyporządkowano odpowiednio 1 430 833 i 172 462 przypadków z populacji kontrolnej.²⁴

Stosowanie dużych dawek hydrochlorotiazydu (skumulowana dawka ≥50 000 mg) wiązało się ze skorygowanym ilorazem szans wynoszącym:²⁵

• 1,29 (95% CI: 1,23-1,35) dla raka podstawnokomórkowego (BCC)
• 3,98 (95% CI: 3,68-4,31) dla raka kolczystokomórkowego (SCC)

Kolejne badanie wykazało możliwy związek między występowaniem raka wargi (SCC) a ekspozycją na hydrochlorotiazyd. Przeanalizowano 633 przypadki nowotworu wargi, którym przyporządkowano 63 067 przypadków z populacji kontrolnej. Zaobserwowano wyraźny związek między skumulowaną dawką a odpowiedzią:²⁶

Stosowanie w populacji pediatrycznej

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu Sumilar HCT we wszystkich podgrupach populacji pediatrycznej w leczeniu nadciśnienia tętniczego. Decyzja ta została podjęta ze względu na brak znaczącej korzyści terapeutycznej w stosunku do istniejących metod leczenia dzieci i młodzieży.²⁷