Charakterystyka ogólna właściwości farmakokinetycznych

Produkt leczniczy Sumilar jest połączeniem dwóch substancji aktywnych: ramiprylu i amlodypiny. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę farmakokinetyczną obu składników, uwzględniającą procesy wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji, a także dane dotyczące szczególnych grup pacjentów.¹

Właściwości farmakokinetyczne ramiprylu

Wchłanianie

Ramipryl charakteryzuje się szybkim wchłanianiem z przewodu pokarmowego po podaniu doustnym. Lek osiąga maksymalne stężenie w osoczu już w ciągu pierwszej godziny od przyjęcia. Na podstawie ilości substancji odzyskiwanej z moczu określono, że wskaźnik wchłaniania wynosi co najmniej 56%. Istotne jest, że obecność pokarmu w przewodzie pokarmowym nie wpływa znacząco na proces wchłaniania ramiprylu.²

Ramiprylat, będący jedynym aktywnym metabolitem ramiprylu, osiąga maksymalne stężenie w osoczu po 2-4 godzinach od momentu przyjęcia ramiprylu. Biodostępność ramiprylatu po podaniu doustnym 2,5 mg i 5 mg ramiprylu wynosi 45%. Stan stacjonarny stężenia w osoczu, przy podawaniu zwykłych dawek ramiprylu raz na dobę, osiągany jest po około czterech dobach leczenia.³

Dystrybucja

Ramipryl charakteryzuje się znacznym stopniem wiązania z białkami osocza – około 73% substancji czynnej wiąże się z tymi białkami. W przypadku ramiprylatu stopień wiązania z białkami osocza jest nieco niższy i wynosi około 56%.⁴

Metabolizm

Ramipryl podlega niemal całkowitej biotransformacji w organizmie. Głównym produktem metabolizmu jest ramiprylat. Poza tym powstają również: ester i kwas diketopiperazynowy oraz glukuronidy zarówno ramiprylu, jak i ramiprylatu.⁵

Eliminacja

Metabolity ramiprylu są wydalane głównie przez nerki. Stężenie ramiprylatu w osoczu zmniejsza się w sposób wielofazowy. Z uwagi na silne, wysycające wiązanie z enzymem konwertującym angiotensynę (ACE) oraz powolną dysocjację tego połączenia, ramiprylat charakteryzuje się wydłużoną fazą końcowej eliminacji przy bardzo małych stężeniach w osoczu.⁶

Po wielodniowym dawkowaniu ramiprylu raz na dobę, aktywny okres półtrwania ramiprylatu wynosi 13-17 godzin dla dawek 5-10 mg. Dla mniejszych dawek (1,25-2,5 mg) okres ten jest dłuższy. Różnica ta jest związana z pojemnością saturacji enzymu dla wiązania ramiprylatu.⁷

Właściwości farmakokinetyczne ramiprylu w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek: U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek obserwuje się obniżone nerkowe wydalanie ramiprylatu. Klirens nerkowy ramiprylatu jest proporcjonalny do klirensu kreatyniny. Prowadzi to do podwyższonego stężenia ramiprylatu w osoczu, które obniża się wolniej niż u osób z prawidłową czynnością nerek.⁸

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby: U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby metabolizm ramiprylu do ramiprylatu ulega spowolnieniu wskutek obniżenia aktywności esteraz wątrobowych. W rezultacie stężenie ramiprylu w osoczu wzrasta. Maksymalne stężenia ramiprylatu u tych pacjentów nie różnią się jednak od tych, które występują u osób z prawidłową czynnością wątroby.⁹

Dzieci i młodzież: Farmakokinetykę ramiprylu badano u 30 dzieci z nadciśnieniem w wieku 2-16 lat, o masie ciała >10 kg. Po podaniu dawek od 0,05 mg do 0,2 mg/kg ramipryl był szybko i intensywnie metabolizowany do ramiprylatu. Maksymalne stężenia ramiprylatu w osoczu występowały w ciągu 2-3 godzin. Klirens ramiprylatu wykazywał ścisły związek z masą ciała (p<0,01) oraz dawką (p<0,001). Zarówno klirens, jak i objętość dystrybucji zwiększały się wraz z wiekiem dzieci w każdej z grup dawkowych.^{10 kg. Po podaniu dawek od 0,05 mg do 0,2 mg/kg ramipryl był szybko i intensywnie metabolizowany do ramiprylatu. Maksymalne stężenia ramiprylatu w osoczu występowały w ciągu 2-3 godzin. Klirens ramiprylatu był ściśle związany z masą ciała (p<0,01) i dawką (p10}

Całkowite narażenie na lek u dzieci otrzymujących dawkę 0,05 mg/kg mc. było porównywalne do narażenia u dorosłych leczonych ramiprylem w dawce 5 mg. Z kolei dawka 0,2 mg/kg mc. u dzieci powodowała całkowite narażenie na lek większe niż podanie maksymalnej zalecanej dawki dobowej 10 mg osobom dorosłym.¹¹

Karmienie piersią: Po podaniu pojedynczej dawki doustnej wynoszącej 10 mg ramiprylu nie wykrywa się jego stężenia w mleku matki. Jednak efekt po podaniu dawek wielokrotnych pozostaje nieznany.¹²

Właściwości farmakokinetyczne amlodypiny

Wchłanianie

Amlodypina po podaniu doustnym dobrze się wchłania z przewodu pokarmowego. Maksymalne stężenia w osoczu osiąga między 6. a 12. godziną od momentu podania. Całkowitą biodostępność amlodypiny szacuje się na poziomie 64-80%. Istotnym aspektem jest fakt, że obecność pokarmu w przewodzie pokarmowym nie wpływa na biodostępność amlodypiny.¹³

Dystrybucja

Objętość dystrybucji amlodypiny wynosi około 21 l/kg. Około 97% amlodypiny obecnej w krążeniu jest związana z białkami osocza. Stan stacjonarny stężenia w osoczu występuje po 7-8 dobach leczenia.¹⁴

Metabolizm i eliminacja

Amlodypina podlega intensywnemu metabolizmowi w wątrobie do nieaktywnych metabolitów. Z moczem wydalane jest 10% związku macierzystego oraz 60% metabolitów. Eliminacja amlodypiny z osocza przebiega dwufazowo, a okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji wynosi 30-50 godzin.¹⁵

Właściwości farmakokinetyczne amlodypiny w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci z niewydolnością wątroby: Dane dotyczące stosowania amlodypiny u chorych z zaburzeniami czynności wątroby są bardzo ograniczone. U pacjentów z niewydolnością wątroby obserwuje się zmniejszony klirens amlodypiny, co prowadzi do wydłużenia okresu półtrwania oraz zwiększenia AUC (pole pod krzywą stężenia leku we krwi) o około 40-60%.¹⁶

Pacjenci w podeszłym wieku: Czas niezbędny do osiągnięcia maksymalnych stężeń amlodypiny w osoczu jest podobny u osób w podeszłym wieku i u osób młodszych. U pacjentów w podeszłym wieku klirens amlodypiny jest na ogół mniejszy, co prowadzi do wzrostu AUC i wydłużenia okresu półtrwania w fazie eliminacji. Zwiększenie AUC i wydłużenie okresu półtrwania w fazie eliminacji u pacjentów z zastoinową niewydolnością serca były zgodne z oczekiwaniami dla badanej grupy wiekowej.¹⁷

Dzieci i młodzież: Przeprowadzono populacyjne badanie farmakokinetyczne w grupie 74 dzieci z nadciśnieniem tętniczym w wieku od 1 do 17 lat (w tym 34 pacjentów w wieku 6-12 lat i 28 pacjentów w wieku 13-17 lat). Dzieci te otrzymywały amlodypinę w dawce od 1,25 do 20 mg, podawanej raz lub dwa razy dziennie.¹⁸

U dzieci w wieku 6-12 lat i u młodzieży w wieku 13-17 lat typowy klirens po podaniu doustnym (CL/F) wynosił odpowiednio 22,5 i 27,4 l/godz. u chłopców oraz 16,4 i 21,3 l/godz. u dziewcząt. Obserwowano dużą zmienność międzyosobniczą w zakresie ekspozycji na lek. Dostępne dane dotyczące stosowania amlodypiny u dzieci poniżej 6. roku życia są ograniczone.¹⁹