Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Sumilar

Przedkliniczne dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego Sumilar obejmują szczegółowe wyniki badań toksykologicznych, reprodukcyjnych oraz mutagennych dla obu substancji czynnych: ramiprylu i amlodypiny. Badania te zostały przeprowadzone na różnych gatunkach zwierząt laboratoryjnych w celu oceny potencjalnego ryzyka stosowania tych substancji u ludzi.¹

Dane przedkliniczne dotyczące ramiprylu

Toksyczność ostra i przewlekła

W badaniach toksykologicznych nad ramiprylem nie wykazano ostrej toksyczności u gryzoni i psów po podaniu doustnym. Ocena bezpieczeństwa długotrwałego podawania doustnego ramiprylu została przeprowadzona na trzech gatunkach zwierząt: szczurach, psach i małpach. U wszystkich badanych gatunków zaobserwowano zaburzenia elektrolitowe w osoczu oraz zmiany w obrazie krwi.²

Działanie farmakodynamiczne ramiprylu manifestowało się znaczącym powiększeniem aparatu przykłębuszkowego u psów i małp po podaniu wysokich dawek wynoszących 250 mg/kg na dobę. Zwierzęta dobrze tolerowały niższe dawki dobowe: szczury – 2 mg/kg, psy – 2,5 mg/kg, a małpy – 8 mg/kg, bez obserwowanych działań niepożądanych.³

Toksyczny wpływ na reprodukcję

Badania toksycznego wpływu ramiprylu na reprodukcję przeprowadzone na szczurach, królikach i małpach nie wykazały działania teratogennego. Nie zaobserwowano również zaburzeń płodności zarówno u samców, jak i samic szczurów. Jednakże podawanie dużych dawek ramiprylu (50 mg/kg masy ciała na dobę i więcej) samicom szczura w okresie płodowym oraz podczas laktacji prowadziło do nieodwracalnych uszkodzeń nerek u potomstwa, manifestujących się jako poszerzenie miedniczek nerkowych.⁴

Mutagenność i genotoksyczność ramiprylu

Kompleksowe badania mutagenności ramiprylu, przeprowadzone przy wykorzystaniu różnych systemów badawczych, nie wykazały jego mutagennego ani genotoksycznego działania.⁵

Wpływ na młode osobniki

U bardzo młodych szczurów po podaniu pojedynczych dawek ramiprylu obserwowano nieodwracalne uszkodzenie nerek.⁶

Dane przedkliniczne dotyczące amlodypiny

Toksyczność reprodukcyjna

Badania reprodukcyjne przeprowadzone na szczurach i myszach wykazały, że amlodypina podawana w dawkach około 50 razy większych niż maksymalne dawki zalecane u ludzi (w przeliczeniu na mg/kg) powodowała opóźnienie porodu, wydłużenie czasu trwania porodu oraz zmniejszenie przeżywalności potomstwa.⁷

Wpływ na płodność

W badaniach przeprowadzonych na szczurach, którym podawano amlodypinę (samcom przez 64 dni, a samicom przez 14 dni przed parzeniem) w dawkach do 10 mg/kg na dobę (8 razy większych od maksymalnej zalecanej dawki u ludzi wynoszącej 10 mg, w przeliczeniu na mg/m²), nie stwierdzono wpływu na płodność.⁸

Natomiast w innym badaniu, w którym samcom szczura podawano amlodypiny bezylan przez 30 dni w dawce porównywalnej z dawką stosowaną u ludzi (w przeliczeniu na mg/kg), zaobserwowano zmniejszone stężenia hormonu folikulotropowego i testosteronu w osoczu, a także obniżenie gęstości nasienia, liczby dojrzałych spermatyd oraz komórek Sertoliego.⁹

Rakotwórczość i mutageneza

Badania potencjału rakotwórczego amlodypiny przeprowadzono na szczurach i myszach, którym podawano lek w diecie przez okres 2 lat, w stężeniach odpowiadających dawkom dobowym 0,5, 1,25 i 2,5 mg/kg masy ciała. Badania te nie dostarczyły dowodów na działanie rakotwórcze amlodypiny. Najwyższa zastosowana dawka (podobna do maksymalnej zalecanej dawki klinicznej 10 mg w przypadku myszy i dwukrotnie większa w przypadku szczurów, w przeliczeniu na mg/m²) była zbliżona do maksymalnej tolerowanej dawki u myszy, ale nie u szczurów.¹⁰

Przeprowadzone badania mutagenności nie wykazały żadnych efektów działania amlodypiny zarówno na poziomie genów, jak i na poziomie chromosomów.¹¹

Porównanie dawek stosowanych w badaniach przedklinicznych i u ludzi

Obliczenia dawek porównawczych u ludzi oparte są na uwzględnieniu masy ciała pacjenta wynoszącej 50 kg, co jest istotne przy interpretacji powyższych danych przedklinicznych.¹²