Właściwości farmakodynamiczne leku Sumamed

Azytromycyna, substancja czynna leku Sumamed, należy do antybiotyków makrolidowych z podgrupy azalidów. Stanowi ona istotny element arsenału terapeutycznego w leczeniu zakażeń bakteryjnych, co potwierdzają jej unikalne cechy farmakodynamiczne i szeroki spektrum działania przeciwbakteryjnego.¹

Mechanizm działania

Struktura cząsteczki azytromycyny charakteryzuje się modyfikacją względem erytromycyny A, polegającą na dodaniu atomu azotu do pierścienia laktonowego. Ten unikalny zabieg chemiczny nadaje azytromycynie specyficzne właściwości farmakodynamiczne. Główny mechanizm działania opiera się na hamowaniu syntezy białek bakteryjnych poprzez wybiórczą interakcję z podjednostką 50S rybosomu i blokowanie procesu translokacji podczas syntezy białka.²

Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne (PK/PD)

W ocenie skuteczności terapeutycznej azytromycyny kluczowe znaczenie ma wskaźnik farmakokinetyczno-farmakodynamiczny definiowany jako stosunek AUC (pole pod krzywą stężenia leku w czasie) do MIC (minimalne stężenie hamujące). To właśnie ten parametr wykazuje najściślejszą korelację z efektywnością kliniczną leku.³

Mechanizmy oporności bakterii

Oporność bakterii na azytromycynę może mieć charakter wrodzony (naturalny) lub nabyty. W praktyce klinicznej obserwuje się trzy główne mechanizmy powstawania oporności:⁴

• Modyfikacja miejsca docelowego – najczęściej spotykany mechanizm, szczególnie u bakterii Gram-dodatnich
• Zmiany w transporcie antybiotyku – związane z przepuszczalnością błon komórkowych bakterii
• Enzymatyczna modyfikacja antybiotyku – prowadząca do jego inaktywacji

W przypadku bakterii Gram-dodatnich, oporność na makrolidy najczęściej wynika ze zmiany miejsca wiązania leku w komórce bakteryjnej. Szczególnie istotna jest tu oporność typu MLSB, która może być konstytutywna u gronkowców lub indukowana u gronkowców i paciorkowców po ekspozycji na niektóre makrolidy. Mechanizm ten jest kontrolowany przez rodzinę genów nabytych (erm), kodujących metylazy oddziałujące na centrum transferazy peptydylowej 23S rybosomalnego RNA.⁵

Proces metylacji utrudnia wiązanie substancji przeciwbakteryjnych do rybosomów, prowadząc do powstawania oporności krzyżowej na wszystkie makrolidy (w przypadku oporności konstytutywnej), linkozamidy oraz streptograminy typu B, ale nie streptograminy typu A.⁶

Rzadziej występującym mechanizmem oporności jest enzymatyczna degradacja substancji przeciwbakteryjnej poprzez esterazy oraz aktywne usuwanie antybiotyku z komórki bakteryjnej.⁷

Bakterie Gram-ujemne często charakteryzują się naturalną opornością na makrolidy ze względu na ograniczoną zdolność penetracji tych antybiotyków przez zewnętrzną błonę komórkową. Warto jednak zaznaczyć, że makrolidy o lepszych właściwościach penetracyjnych, jak azytromycyna, mogą wykazywać aktywność wobec niektórych bakterii Gram-ujemnych.⁸

Dodatkowo, bakterie Gram-ujemne mogą również produkować metylazę rybosomalną lub enzymy dezaktywujące makrolidy, co stanowi kolejny mechanizm oporności.⁹

Wartości graniczne wrażliwości

Europejski Komitet ds. Oznaczania Lekowrażliwości Drobnoustrojów (EUCAST) określił wartości graniczne wrażliwości dla azytromycyny wobec typowych patogenów (wersja 12.0, 2022):¹⁰

*Przypis 1: Dowody kliniczne na skuteczność makrolidów w zakażeniach dróg oddechowych wywołanych przez H. influenzae są niejednoznaczne ze względu na wysoki odsetek samoistnych wyleczeń. W przypadku konieczności badania skuteczności makrolidu wobec tego gatunku, zaleca się zastosowanie epidemiologicznych wartości odcięcia (ECOFF) do wykrywania szczepów z nabytą opornością. Dla azytromycyny ECOFF wynosi 4 mg/L.¹¹

**Przypis 2: Azytromycyna w leczeniu zakażeń wywołanych przez N. gonorrhoeae jest zawsze stosowana w skojarzeniu z innym skutecznym lekiem przeciwbakteryjnym. Do badania w celu wykrycia mechanizmów nabytej oporności ECOFF wynosi 1 mg/mL.¹²

Wrażliwość bakterii na azytromycynę

Należy podkreślić, że częstość występowania oporności nabytej poszczególnych gatunków bakterii może różnić się w zależności od lokalizacji geograficznej i może ulegać zmianom w czasie. Z tego powodu zaleca się korzystanie z lokalnych danych dotyczących oporności, szczególnie podczas leczenia ciężkich zakażeń. W przypadkach wątpliwych, gdy rozpowszechnienie oporności w danym regionie jest znaczące, wskazane jest konsultowanie się z ekspertami.¹³

Poniżej przedstawiono klasyfikację wrażliwości różnych gatunków bakterii na azytromycynę:¹⁴

Gatunki zwykle wrażliwe

Bakterie Gram-ujemne tlenowe:

• Haemophilus influenzae*
• Moraxella catarrhalis*

Inne gatunki bakterii:

• Chlamydophila pneumoniae
• Chlamydia trachomatis
• Legionella pneumophila
• Mycobacterium avium
• Mycoplasma pneumonia*

Gatunki, u których może wystąpić oporność nabyta

Bakterie Gram-dodatnie tlenowe:

• Staphylococcus aureus*
• Streptococcus agalactiae
• Streptococcus pneumoniae*
• Streptococcus pyogenes*

Inne gatunki bakterii:

• Ureaplasma urealyticum

Organizmy z opornością naturalną

Bakterie Gram-dodatnie tlenowe:

• Staphylococcus aureus – szczepy oporne na metycylinę i szczepy oporne na erytromycynę
• Streptococcus pneumoniae – szczepy oporne na penicylinę

Bakterie Gram-ujemne tlenowe:

• Escherichia coli
• Pseudomonas aeruginosa
• Klebsiella spp.

Bakterie Gram-ujemne beztlenowe:

• grupa Bacteroides fragilis

* Skuteczność kliniczną w zatwierdzonych wskazaniach wykazano na wyizolowanych, wrażliwych szczepach tych bakterii.¹⁵

Stosowanie u dzieci i młodzieży w leczeniu malarii

Badania kliniczne przeprowadzone w populacji pediatrycznej wskazują, że zastosowanie azytromycyny nie jest zalecane w leczeniu malarii, zarówno w monoterapii, jak i w skojarzeniu z lekami zawierającymi chlorochinę lub artemizynę. Powodem jest brak ustalonej równoważności terapeutycznej z rekomendowanymi lekami przeciwmalarycznymi stosowanymi w malarii niepowikłanej.¹⁶