Właściwości farmakokinetyczne trimetazydyny dichlorowodorku

Trimetazydyna dichlorowodorek, substancja czynna produktu leczniczego Sivamat w dawce 35 mg w postaci tabletek o zmodyfikowanym uwalnianiu, charakteryzuje się specyficznym profilem farmakokinetycznym. Poniżej przedstawiono szczegółową analizę właściwości farmakokinetycznych tego związku, z uwzględnieniem procesów wchłaniania, dystrybucji oraz eliminacji, a także charakterystyki farmakokinetycznej w szczególnych grupach pacjentów.¹

Wchłanianie

Po doustnym podaniu trimetazydyny dichlorowodorku w postaci tabletek o zmodyfikowanym uwalnianiu, maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) osiągane jest średnio po 5 godzinach od przyjęcia dawki. Istotną cechą profilu farmakokinetycznego jest utrzymywanie się stężenia leku w osoczu na poziomie większym lub równym 75% stężenia maksymalnego przez okres 11 godzin w ciągu doby, co zapewnia długotrwałe działanie terapeutyczne przy dawkowaniu dwa razy na dobę. Stan stacjonarny stężenia leku w osoczu jest osiągany po około 60 godzinach regularnego stosowania. Badania wykazały, że pokarm nie wpływa na parametry farmakokinetyczne produktu, co oznacza, że lek może być przyjmowany niezależnie od posiłków.²

Dystrybucja

Pozorna objętość dystrybucji trimetazydyny wynosi 4,8 l/kg, co wskazuje na dobrą penetrację leku do tkanek organizmu. Stopień wiązania z białkami osocza jest stosunkowo niewielki – pomiary przeprowadzone w warunkach in vitro wykazały, że około 16% leku wiąże się z białkami osocza. Niski stopień wiązania z białkami może zmniejszać ryzyko interakcji z innymi lekami na poziomie wypierania z miejsc wiązania.³

Eliminacja

Trimetazydyna dichlorowodorek jest wydalana z organizmu przede wszystkim przez nerki, głównie w postaci niezmienionej, co wskazuje na ograniczony metabolizm leku. Okres półtrwania w fazie eliminacji (T₁/₂) wykazuje zależność od wieku pacjenta i wynosi średnio 7 godzin u młodych zdrowych ochotników oraz ulega wydłużeniu do około 12 godzin u osób w wieku powyżej 65 lat. Całkowity klirens trimetazydyny jest wypadkową głównie klirensu nerkowego, który pozostaje w bezpośredniej korelacji z klirensem kreatyniny, oraz w mniejszym stopniu klirensu wątrobowego. U osób starszych obserwuje się zmniejszenie klirensu wątrobowego związane z procesem starzenia.⁴

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku obserwuje się zwiększone narażenie na trimetazydynę, co jest bezpośrednio związane z fizjologicznym, zależnym od wieku pogorszeniem czynności nerek. Specjalistyczne badania farmakokinetyczne przeprowadzone z udziałem osób w wieku podeszłym (75-84 lat) lub bardzo podeszłym (≥85 lat) wykazały, że przy umiarkowanych zaburzeniach czynności nerek (klirens kreatyniny 30-60 ml/min) narażenie na trimetazydynę zwiększyło się odpowiednio 1,0- i 1,3-krotnie w porównaniu z młodszymi uczestnikami (30-65 lat) z podobnym stopniem zaburzeń czynności nerek.⁵

Badanie kliniczne przeprowadzone z udziałem pacjentów w wieku powyżej 75 lat, którym podawano trimetazydynę w dawce 35 mg dwa razy na dobę w postaci tabletek o zmodyfikowanym uwalnianiu, analizowane metodą farmakokinetyki populacyjnej, wykazało, że podwyższone stężenie leku w osoczu u osób starszych nie wiązało się z nasileniem działań niepożądanych w porównaniu z grupą przyjmującą placebo. Należy jednak zaznaczyć, że ciężkie działania niepożądane występowały częściej u osób w podeszłym wieku, u których stwierdzono większe stężenie trimetazydyny w osoczu.⁶

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Zaburzenia czynności nerek istotnie wpływają na farmakokinetykę trimetazydyny. U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 30-60 ml/min) narażenie na lek zwiększa się średnio 1,7-krotnie w porównaniu z osobami z prawidłową czynnością nerek. Natomiast u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny poniżej 30 ml/min) obserwuje się średnio 3,1-krotny wzrost narażenia na lek w porównaniu z młodymi ochotnikami z prawidłową funkcją nerek. Pomimo zwiększonego narażenia na trimetazydynę, nie zaobserwowano szczególnych zagrożeń dotyczących bezpieczeństwa stosowania leku w tej grupie pacjentów w porównaniu z populacją ogólną.⁷