Właściwości farmakodynamiczne leku Sivamat

Preparat Sivamat zawierający trimetazydynę dichlorowodorek w dawce 35 mg w postaci tabletek o zmodyfikowanym uwalnianiu należy do grupy farmakoterapeutycznej określanej jako „Inne leki nasercowe”, oznaczonej kodem ATC: C01EB15. ¹

Mechanizm działania

Trimetazydyna wykazuje działanie ochronne wobec komórek w warunkach niedotlenienia lub niedokrwienia poprzez utrzymanie prawidłowego metabolizmu energetycznego. Substancja czynna zapobiega zmniejszeniu wewnątrzkomórkowego stężenia ATP (adenozynotrifosforanu), co jest kluczowe dla utrzymania prawidłowego funkcjonowania pomp jonowych oraz zachowania prawidłowego przezbłonowego przepływu jonów sodu i potasu. Ten mechanizm umożliwia zachowanie homeostazy komórkowej nawet w warunkach niedokrwienia. ²

Podstawowym mechanizmem molekularnym działania trimetazydyny jest hamowanie beta-oksydacji kwasów tłuszczowych. Substancja czynna blokuje aktywność enzymu tiolazy długołańcuchowego 3-ketoacylokoenzymu A, co prowadzi do nasilenia procesu utleniania glukozy. Jest to korzystne w warunkach niedokrwienia, ponieważ metabolizm glukozy charakteryzuje się mniejszym zapotrzebowaniem na tlen w porównaniu z beta-oksydacją kwasów tłuszczowych. W konsekwencji, nasilenie utleniania glukozy prowadzi do optymalizacji procesów energetycznych w komórkach niedokrwionych, co pozwala na utrzymanie ich prawidłowego metabolizmu, pomimo ograniczonego dostępu tlenu. ³

Działanie farmakodynamiczne

U pacjentów z chorobą niedokrwienną serca trimetazydyna działa jako czynnik metaboliczny, który umożliwia zachowanie w mięśniu sercowym odpowiedniego wewnątrzkomórkowego stężenia wysokoenergetycznych fosforanów. Istotną cechą tego działania przeciwniedokrwiennego jest brak wpływu na parametry hemodynamiczne organizmu. ⁴

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Skuteczność i bezpieczeństwo trimetazydyny u pacjentów z przewlekłą dławicą piersiową została potwierdzona w licznych badaniach klinicznych. Substancja wykazuje działanie terapeutyczne zarówno w monoterapii, jak i w terapii skojarzonej, w przypadkach gdy korzyści ze stosowania innych leków przeciwdławicowych okazały się niewystarczające. ⁵

Badanie TRIMPOL-II

W randomizowanym, podwójnie zaślepionym badaniu kontrolowanym placebo (TRIMPOL-II) uczestniczyło 426 pacjentów. Trimetazydyna w dawce 60 mg na dobę została dodana do terapii metoprololem w dawce 100 mg na dobę (50 mg dwa razy na dobę). Po 12 tygodniach leczenia wykazano znaczącą statystycznie poprawę w porównaniu z placebo w zakresie:

• Parametrów prób wysiłkowych:
  • Wydłużenie całkowitego czasu trwania wysiłku o 20,1 sekundy (p=0,023)
  • Zwiększenie całkowitej wartości wykonanej pracy o 0,54 METs (p=0,001)
  • Wydłużenie czasu do obniżenia odcinka ST o 1 mm o 33,4 sekundy (p=0,003)
  • Wydłużenie czasu do wystąpienia bólu dławicowego o 33,9 sekundy (p<0,001)
• Objawów klinicznych:
  • Zmniejszenie częstości napadów dławicowych w tygodniu o 0,73 (p=0,014)
  • Zmniejszenie liczby przyjmowanych tabletek krótko działających azotanów w tygodniu o 0,63 (p=0,032)

Co istotne, poprawa parametrów klinicznych nastąpiła bez wpływu na parametry hemodynamiczne organizmu. <sup data-drug="Sivamat" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W randomizowanym, podwójnie zaślepionym badaniu kontrolowanym placebo, przeprowadzonym z udziałem 426 pacjentów (TRIMPOL-II), trimetazydzyna (60 mg na dobę) dodana do metoprololu w dawce 100 mg na dobę (50 mg dwa razy na dobę), podawana przez 12 tygodni, spowodowała znaczącą statystycznie poprawę parametrów prób wysiłkowych oraz objawów klinicznych w porównaniu z placebo: wydłużenie całkowitego czas trwania wysiłku o 20,1 s, p=0,023, zwiększenie całkowitej wartości wykonanej pracy o 0,54 METs, p=0,001, wydłużenie czasu do obniżenia odcinka ST o 1 mm o 33,4 s, p=0,003, wydłużenie czasu do wystąpienia bólu dławicowego o 33,9 s, p6

Badanie Sellier

W kolejnym randomizowanym, podwójnie zaślepionym badaniu kontrolowanym placebo (Sellier) wzięło udział 223 pacjentów. Trimetazydyna w postaci tabletek o zmodyfikowanym uwalnianiu w dawce 35 mg (podawana dwa razy na dobę) została dodana do terapii atenololem w dawce 50 mg (podawanym raz na dobę). Po 8 tygodniach leczenia wykazano, że po 12 godzinach od przyjęcia leku nastąpiło statystycznie znaczące:

• Wydłużenie czasu do obniżenia odcinka ST o 1 mm podczas próby wysiłkowej o 34,4 sekundy (p=0,03) w podgrupie pacjentów (n=173)
• Wydłużenie czasu do wystąpienia bólu dławicowego (p=0,049)

W badaniu nie stwierdzono istotnych różnic między grupami w zakresie innych drugorzędowych punktów końcowych, takich jak całkowity czas trwania wysiłku, całkowita wartość wykonanej pracy i kliniczne punkty końcowe. ⁷

Badanie Vasco

W trwającym trzy miesiące randomizowanym, podwójnie zaślepionym badaniu Vasco uczestniczyło 1962 pacjentów. Badanie oceniało skuteczność dwóch dawek trimetazydyny (70 mg na dobę i 140 mg na dobę) dodanych do atenololu w dawce 50 mg na dobę w porównaniu z placebo. W całej populacji badanej, która obejmowała zarówno pacjentów z objawami, jak i bez objawów, trimetazydyna nie wykazała korzyści w zakresie:

• Punktów końcowych ergometrycznych:
  • Całkowity czas trwania wysiłku
  • Czas do obniżenia odcinka ST o 1 mm
  • Czas do wystąpienia bólu dławicowego
• Punktów końcowych klinicznych

Jednakże analiza post-hoc w podgrupie pacjentów z objawami (n=1574) wykazała, że trimetazydyna w dawce 140 mg znacząco:

• Wydłużała całkowity czas trwania wysiłku o 23,8 s w porównaniu z 13,1 s po placebo (p=0,001)
• Wydłużała czas do wystąpienia bólu dławicowego o 46,3 s w porównaniu z 32,5 s po placebo (p=0,005)

Wyniki te wskazują na wyraźne korzyści ze stosowania trimetazydyny w wyższej dawce u pacjentów z objawową dławicą piersiową. ⁸