Właściwości farmakokinetyczne sitagliptyny

Sitagliptyna, substancja czynna leku Sitagliptin Teva, charakteryzuje się korzystnym profilem farmakokinetycznym, umożliwiającym skuteczne stosowanie w leczeniu pacjentów z cukrzycą typu 2. Poniżej przedstawiono szczegółową analizę właściwości farmakokinetycznych tego leku, uwzględniającą procesy wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu oraz eliminacji.¹

Wchłanianie sitagliptyny

Po doustnym podaniu dawki 100 mg sitagliptyny osobom zdrowym, substancja czynna ulega szybkiemu wchłanianiu z przewodu pokarmowego. Maksymalne stężenie w osoczu krwi (Cmax) osiągane jest w czasie od 1 do 4 godzin po podaniu (mediana Tmax). Wartość Cmax wynosi 950 nM, natomiast średnie pole pod krzywą stężenia w funkcji czasu (AUC) osiąga wartość 8,52 μM•h. Biodostępność bezwzględna sitagliptyny jest wysoka i wynosi około 87%.²

Istotną zaletą farmakokinetyczną sitagliptyny jest brak wpływu posiłku na proces wchłaniania. Badania wykazały, że przyjmowanie leku podczas posiłku bogatego w tłuszcze nie wpływa na farmakokinetykę substancji czynnej, co pozwala na podawanie leku Sitagliptin Teva zarówno z posiłkiem, jak i niezależnie od niego.³

W odniesieniu do zależności pomiędzy dawką a parametrami farmakokinetycznymi, obserwuje się proporcjonalny wzrost AUC sitagliptyny wraz ze zwiększaniem dawki leku. W przypadku maksymalnego stężenia (Cmax) oraz stężenia po 24 godzinach (C24h) nie stwierdzono jednak ściśle proporcjonalnej zależności od dawki – wzrost Cmax był większy niż wynikałoby to z proporcjonalności dawek, natomiast wzrost C24h był mniejszy niż proporcjonalny do dawki.⁴

Dystrybucja sitagliptyny w organizmie

Po dożylnym podaniu dawki 100 mg sitagliptyny u zdrowych ochotników, średnia objętość dystrybucji w stanie równowagi wynosi około 198 litrów. Wskazuje to na znaczną dystrybucję leku do tkanek pozanaczyniowych. Wiązanie sitagliptyny z białkami osocza jest stosunkowo niskie i wynosi zaledwie 38%, co zmniejsza ryzyko interakcji lekowych związanych z wypieraniem z połączeń białkowych.⁵

Metabolizm sitagliptyny

Sitagliptyna jest metabolizowana w organizmie w ograniczonym stopniu. Główną drogą eliminacji jest wydalanie leku w postaci niezmienionej z moczem (około 79% podanej dawki). Metabolizm odgrywa drugorzędną rolę w usuwaniu sitagliptyny z organizmu.⁶

Badania z użyciem znakowanej radioaktywnie sitagliptyny wykazały, że około 16% podanej dawki wydalane jest w postaci metabolitów. Zidentyfikowano sześć metabolitów, które występują w stężeniach śladowych i najprawdopodobniej nie przyczyniają się do działania hamującego aktywność enzymu DPP-4 w osoczu.⁷

Za ograniczony metabolizm sitagliptyny odpowiada głównie izoenzym CYP3A4 układu cytochromu P450, przy współudziale izoenzymu CYP2C8. Badania in vitro wykazały, że sitagliptyna nie hamuje aktywności izoenzymów CYP: 3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19 i 2B6, a także nie indukuje aktywności CYP3A4 i CYP1A2. Ta właściwość minimalizuje ryzyko interakcji lekowych z substancjami metabolizowanymi przez wymienione izoenzymy.⁸

Eliminacja sitagliptyny

Po podaniu doustnym znakowanej radioaktywnie sitagliptyny, niemal cała dawka (100%) ulega eliminacji w ciągu jednego tygodnia, przy czym główną drogą wydalania jest nerka (87% dawki), a w mniejszym stopniu przewód pokarmowy (13% dawki w kale).⁹

Rzeczywisty końcowy okres półtrwania (t1/2) po podaniu doustnym 100 mg sitagliptyny wynosi około 12,4 godziny. Lek w minimalnym stopniu ulega akumulacji podczas stosowania wielokrotnych dawek. Klirens nerkowy sitagliptyny wynosi około 350 ml/min.¹⁰

Eliminacja sitagliptyny przez nerki zachodzi głównie poprzez aktywne wydzielanie kanalikowe. Sitagliptyna jest substratem dla ludzkiego transportera anionów organicznych-3 (hOAT-3), który może uczestniczyć w nerkowej eliminacji leku, jednak kliniczne znaczenie tego transportera nie zostało jednoznacznie określone.¹¹

Sitagliptyna jest również substratem dla glikoproteiny P, która może pośredniczyć w eliminacji nerkowej. Badania z użyciem cyklosporyny (inhibitora glikoproteiny P) wykazały jednak, że nie zmniejsza ona klirensu nerkowego sitagliptyny. W warunkach in vitro sitagliptyna nie hamuje transportu mediowanego przez OAT3 (IC50=160 μM) lub glikoproteinę P (do 250 μM) w stężeniach istotnych terapeutycznie.¹²

Warto zauważyć, że sitagliptyna nie jest substratem dla transporterów OCT2, OAT1 ani PEPT1/2. W badaniu klinicznym wykazano, że sitagliptyna wywiera niewielki wpływ na stężenie digoksyny w osoczu, co sugeruje, że może być słabym inhibitorem glikoproteiny P.¹³

Farmakokinetyka sitagliptyny w populacjach specjalnych

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Przeprowadzono szczegółowe badania oceniające farmakokinetykę sitagliptyny u pacjentów z różnym stopniem zaburzenia czynności nerek. Wykazano, że w porównaniu do osób z prawidłową funkcją nerek, pole pod krzywą stężenia (AUC) sitagliptyny ulega zwiększeniu proporcjonalnie do stopnia upośledzenia funkcji nerek:¹⁴

• U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 60 do < 90 ml/min) – około 1,2-krotne zwiększenie AUC
• U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 45 do < 60 ml/min) – około 1,6-krotne zwiększenie AUC
• U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 30 do < 45 ml/min) – około 2-krotne zwiększenie AUC
• U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (GFR < 30 ml/min), w tym u pacjentów poddawanych hemodializie ze schyłkową niewydolnością nerek – około 4-krotne zwiększenie AUC

U pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeń czynności nerek (GFR ≥ 45 ml/min) zwiększenie AUC nie jest klinicznie znaczące i nie wymaga dostosowania dawki. Natomiast u pacjentów z GFR < 45 ml/min zaleca się zmniejszenie dawki sitagliptyny w celu uzyskania w osoczu stężenia zbliżonego do tego, jakie stwierdza się u osób z prawidłową czynnością nerek.<sup data-drug="Sitagliptin Teva" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="W porównaniu do zdrowych osób stanowiących grupę kontrolną, AUC sitagliptyny w osoczu było zwiększone odpowiednio około 1,2-krotnie i 1,6-krotnie u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 60 do < 90 ml/min) oraz u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 45 do < 60 ml/min). Ponieważ zwiększenie to nie jest klinicznie znaczące, dostosowanie dawkowania w tej grupie pacjentów nie jest konieczne. […] U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 30 do < 45 ml/min) oraz u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (GFR 15

Badania wykazały, że sitagliptyna jest usuwana w stopniu umiarkowanym podczas hemodializy (około 13,5% dawki w ciągu 3-4 godzin hemodializy, począwszy od 4. godziny po podaniu).¹⁶

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

U pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeń czynności wątroby (≤ 9 punktów wg skali Child-Pugh) nie jest wymagane dostosowywanie dawki sitagliptyny. Wynika to z faktu, że lek jest eliminowany głównie przez nerki (79% w postaci niezmienionej wydalane z moczem), a wątroba odgrywa drugorzędną rolę w eliminacji sitagliptyny.¹⁷

Brak jest doświadczenia klinicznego dotyczącego stosowania sitagliptyny u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (> 9 punktów wg skali Child-Pugh). Niemniej jednak, ze względu na głównie nerkową drogę eliminacji sitagliptyny, nie należy się spodziewać, aby ciężkie zaburzenia czynności wątroby istotnie wpływały na farmakokinetykę leku.^{9 punktów wg skali Child-Pugh). Jednak ze względu na to, że sitagliptyna jest eliminowana głównie przez nerki, nie należy się spodziewać, aby ciężkie zaburzenia czynności wątroby miały wpływ na farmakokinetykę sitagliptyny.”>18}

Pacjenci w podeszłym wieku

Na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej z wykorzystaniem danych z badań fazy I i II stwierdzono, że wiek pacjenta nie ma istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę sitagliptyny. U osób w podeszłym wieku (65-80 lat) stężenie sitagliptyny w osoczu było o około 19% wyższe niż u osób młodszych, co jednak nie wymaga dostosowania dawki leku.¹⁹

Dzieci i młodzież

Farmakokinetykę sitagliptyny badano również u dzieci i młodzieży z cukrzycą typu 2 w wieku od 10 do 17 lat, stosując dawki pojedyncze 50 mg, 100 mg lub 200 mg. W przypadku dawki 100 mg wartość AUC sitagliptyny w osoczu skorygowana względem dawki była o około 18% niższa niż u dorosłych pacjentów z cukrzycą typu 2. Różnica ta nie jest jednak uznawana za istotną klinicznie, biorąc pod uwagę liniową zależność farmakokinetyczno-farmakodynamiczną (PK/PD) między dawką 50 mg a 100 mg.²⁰

Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania sitagliptyny u dzieci poniżej 10. roku życia.<sup data-drug="Sitagliptin Teva" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania sitagliptyny u dzieci w wieku 21

Inne czynniki demograficzne

Na podstawie analiz danych farmakokinetycznych uzyskanych w fazach I i II badań stwierdzono, że płeć, rasa czy wskaźnik masy ciała (BMI) nie mają istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę sitagliptyny. W związku z tym nie jest konieczne dostosowywanie dawki leku ze względu na te parametry demograficzne.²²

Podsumowanie właściwości farmakokinetycznych