Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Sitagliptin Teva

Dane przedkliniczne dotyczące sitagliptyny obejmują szeroki zakres badań toksykologicznych, genotoksycznych, karcinogennych oraz wpływu na reprodukcję, które dostarczają istotnych informacji na temat bezpieczeństwa stosowania tego leku u ludzi. Profil bezpieczeństwa został oceniony przy różnych poziomach narażenia w stosunku do dawek klinicznych stosowanych u człowieka.Toksykologiczne badania przedkliniczne wykazały margines bezpieczeństwa, który pozwala na stosowanie leku w praktyce klinicznej.¹

Toksyczność narządowa w badaniach przedklinicznych

W badaniach na gryzoniach zaobserwowano toksyczne działanie sitagliptyny na nerki i wątrobę, jednak występowało ono wyłącznie przy narażeniu ustrojowym przekraczającym 58-krotnie poziom ekspozycji u człowieka. Co istotne, przy narażeniu 19-krotnie wyższym od terapeutycznego u ludzi nie odnotowano żadnych negatywnych efektów w tych narządach, co wskazuje na znaczny margines bezpieczeństwa.²

U szczurów zaobserwowano nieprawidłowości w rozwoju siekaczy przy narażeniu przekraczającym 67-krotnie ekspozycję kliniczną. Należy jednak podkreślić, że w 14-tygodniowym badaniu przy narażeniu 58-krotnie wyższym od terapeutycznego nie stwierdzono żadnego negatywnego wpływu na zęby tych zwierząt. Znaczenie tych obserwacji dla ludzi pozostaje nieustalone.³

Objawy neurotoksyczności i miotoksyczności w badaniach na psach

W badaniach na psach przy ekspozycji około 23-krotnie przekraczającej dawki kliniczne obserwowano przemijające objawy fizykalne sugerujące toksyczne uszkodzenie układu nerwowego. Należały do nich:⁴

• Oddychanie z otwartym pyskiem – objaw wskazujący na zaburzenia neurologiczne
• Ślinienie się – mogące świadczyć o działaniu na ośrodkowy układ nerwowy
• Pieniste wymioty – sugerujące podrażnienie układu pokarmowego
• Ataksja – zaburzenie koordynacji ruchowej
• Drżenie – wskazujące na zaburzenia nerwowo-mięśniowe
• Ograniczenie aktywności i/lub zgarbiona postawa – będące prawdopodobnie wynikiem dyskomfortu

Wszystkie powyższe objawy wskazywały na toksyczne uszkodzenie nerwów przy wysokich poziomach ekspozycji na sitagliptynę.⁵

W badaniach histologicznych u psów stwierdzono także zwyrodnienie mięśni szkieletowych w stopniu nieznacznym lub niewielkim przy poziomach narażenia przekraczających około 23-krotnie ekspozycję terapeutyczną u człowieka. Co istotne, nie zaobserwowano żadnego negatywnego wpływu na układ nerwowy ani mięśnie przy ekspozycji 6-krotnie wyższej od dawek klinicznych, co ponownie potwierdza szeroki margines bezpieczeństwa.⁶

Genotoksyczność i potencjał rakotwórczy

Przeprowadzone badania przedkliniczne nie wykazały potencjału genotoksycznego sitagliptyny, co jest istotnym aspektem bezpieczeństwa farmakologicznego tego leku.⁷

W ocenie potencjału rakotwórczego nie stwierdzono działania kancerogennego u myszy. U szczurów natomiast zaobserwowano zwiększoną częstość występowania gruczolaków i raków wątroby, jednak tylko przy narażeniu ustrojowym przekraczającym 58-krotnie ekspozycję terapeutyczną u człowieka.⁸

Dalsze analizy wykazały korelację między hepatotoksycznością a indukcją nowotworów wątroby u szczurów, co sugeruje, że zwiększona częstość występowania guzów wątroby była najprawdopodobniej zjawiskiem wtórnym do przewlekłego działania hepatotoksycznego przy stosowaniu dużych dawek leku. Ze względu na szeroki margines bezpieczeństwa (poziom bez obserwowanego wpływu stanowi 19-krotność narażenia klinicznego), obserwowane zmiany nowotworowe w wątrobie szczurów nie są uznawane za istotne klinicznie dla ludzi.⁹

Wpływ na reprodukcję i rozwój

Badania przedkliniczne oceniające wpływ sitagliptyny na płodność nie wykazały negatywnych efektów u samic i samców szczurów, którym podawano sitagliptynę przed kryciem i w trakcie krycia.¹⁰

W badaniach rozwoju przed- i pourodzeniowego u szczurów nie stwierdzono żadnych działań niepożądanych sitagliptyny, co wskazuje na brak znaczącego wpływu na wczesny rozwój potomstwa.¹¹

W badaniach toksycznego wpływu na reprodukcję wykazano niewielkie, związane z leczeniem sitagliptyną zwiększenie częstości występowania zniekształceń żeber u płodów szczurów (brak, niedorozwój i falistość żeber). Efekty te obserwowano jednak wyłącznie przy narażeniu ustrojowym przekraczającym 29-krotnie ekspozycję terapeutyczną u człowieka.¹²

U królików zaobserwowano toksyczny wpływ sitagliptyny na organizm matki, jednak występował on tylko przy ekspozycji przekraczającej 29-krotnie dawkę terapeutyczną dla człowieka. Ze względu na szeroki margines bezpieczeństwa, powyższe obserwacje nie wskazują na istotne zagrożenie dla rozrodczości u ludzi.¹³

Przenikanie do mleka

Badania przedkliniczne wykazały, że sitagliptyna przenika w znacznej ilości do mleka karmiących samic szczurów, przy czym wskaźnik stężenia w mleku do stężenia w osoczu wynosi 4:1. Ta informacja może mieć znaczenie kliniczne przy podejmowaniu decyzji dotyczących stosowania leku u kobiet karmiących piersią.¹⁴

Istotne aspekty bezpieczeństwa przedklinicznego

Dane z badań przedklinicznych sitagliptyny wskazują na:¹⁵

• Szeroki margines bezpieczeństwa – efekty toksyczne obserwowano wyłącznie przy dawkach wielokrotnie przekraczających ekspozycję terapeutyczną u ludzi
• Brak genotoksyczności – co eliminuje ryzyko uszkodzeń genetycznych
• Potencjalne działanie hepatotoksyczne – ale tylko przy bardzo wysokich dawkach
• Przemijające efekty neurotoksyczne – obserwowane wyłącznie przy wysokich poziomach ekspozycji
• Brak istotnego wpływu na reprodukcję – przy zastosowaniu dawek terapeutycznych

Te wyniki badań toksykologicznych dostarczają kompleksowych danych potwierdzających bezpieczeństwo stosowania sitagliptyny w warunkach klinicznych, przy zachowaniu zalecanych dawek terapeutycznych.¹⁶