Mechanizm działania symwastatyny

Symwastatyna to substancja z grupy farmakoterapeutycznej inhibitorów reduktazy 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-koenzymu A (kod ATC: C10A A01). Jej mechanizm działania opiera się na specyficznej interakcji z kluczowym enzymem w szlaku syntezy cholesterolu. Po podaniu doustnym symwastatyna, występująca pierwotnie jako nieaktywny lakton, ulega hydrolizie w wątrobie do odpowiedniego beta-hydroksykwasu. Ta aktywna forma jest inhibitorem reduktazy HMG-CoA – enzymu katalizującego przemianę HMG-CoA w mewalonian, co stanowi wczesny i kluczowy etap w biosyntezie cholesterolu. Zahamowanie tego procesu prowadzi do ograniczenia szybkości syntezy cholesterolu w organizmie.¹

Terapeutyczne działanie symwastatyny polega przede wszystkim na zmniejszeniu stężenia LDL-cholesterolu (LDL-C), zarówno w przypadkach podwyższonych, jak i prawidłowych wartości. Efekt ten wynika z dwóch głównych mechanizmów: obniżenia stężenia cholesterolu VLDL (VLDL-C) oraz indukcji receptorów LDL. Prowadzi to zarówno do zmniejszenia wytwarzania, jak i zwiększonego katabolizmu LDL-C. Lipoprotein LDL powstaje z lipoprotein o bardzo niskiej gęstości (VLDL) i jest katabolizowany głównie za pośrednictwem receptora LDL wykazującego bardzo wysokie powinowactwo.²

Leczenie symwastatyną powoduje również znaczne zmniejszenie stężenia apolipoproteiny B, a dodatkowo wywołuje niewielki wzrost stężenia HDL-C oraz redukcję stężenia triglicerydów (TG) w osoczu. W konsekwencji tych działań następuje korzystna zmiana proporcji lipidów – obniżeniu ulega stosunek całkowitego cholesterolu do HDL-C oraz LDL-C do HDL-C.³

Skuteczność kliniczna w badaniach

Badanie HPS (Heart Protection Study)

W badaniu HPS oceniono wpływ leczenia symwastatyną u 20 536 pacjentów w wieku 40-80 lat z chorobą naczyń wieńcowych, inną zarostową chorobą tętnic lub cukrzycą, niezależnie od obecności hiperlipidemii. Badanie przeprowadzono na dużej grupie pacjentów, gdzie 10 269 osób otrzymywało symwastatynę w dawce 40 mg/dobę, a 10 267 placebo przez okres średnio 5 lat. Na początku badania u 33% pacjentów stężenie LDL-C było poniżej 116 mg/dl, u 25% między 116 mg/dl a 135 mg/dl, a u 42% powyżej 135 mg/dl.⁴

Wyniki badania wykazały, że w porównaniu z placebo, leczenie symwastatyną w dawce 40 mg/dobę wiązało się z istotnymi korzyściami klinicznymi:⁵

• Zmniejszenie ryzyka śmierci z powodu wszystkich przyczyn (12,9% vs 14,7%, p = 0,0003)
• Redukcja ryzyka zgonów wieńcowych o 18% (5,7% vs 6,9%, p = 0,0005; bezwzględne zmniejszenie ryzyka 1,2%)
• Zmniejszenie ryzyka wystąpienia poważnych zdarzeń wieńcowych (zawał serca nieprowadzący do zgonu lub zgon z przyczyn wieńcowych) o 27% (p < 0,0001)
• Redukcja potrzeby wykonania procedur rewaskularyzacji naczyń wieńcowych o 30% (p < 0,0001)
• Zmniejszenie konieczności rewaskularyzacji naczyń obwodowych i innych niż wieńcowe o 16% (p = 0,006)
• Redukcja ryzyka wystąpienia udaru o 25% (p < 0,0001), w tym udaru niedokrwiennego o 30% (p < 0,0001)

Szczególnie istotne wyniki zaobserwowano w podgrupie pacjentów z cukrzycą, gdzie symwastatyna zmniejszała ryzyko rozwoju powikłań ze strony dużych naczyń krwionośnych, konieczność rewaskularyzacji naczyń obwodowych, amputacji kończyn oraz częstość owrzodzeń nóg o 21% (p = 0,0293). Co ważne, proporcjonalne zmniejszenie częstości zdarzeń było podobne we wszystkich podgrupach pacjentów, niezależnie od płci, wieku czy obecności nadciśnienia tętniczego, a także u osób z niskim wyjściowym stężeniem LDL-C (< 3,0 mmol/l).⁶

Badanie 4S (Scandinavian Simvastatin Survival Study)

W badaniu 4S oceniono wpływ leczenia symwastatyną na śmiertelność całkowitą u 4 444 pacjentów z chorobą naczyń wieńcowych i stężeniem całkowitego cholesterolu między 212-309 mg/dl (5,5-8,0 mmol/l). To wieloośrodkowe badanie z randomizacją, podwójnie ślepą próbą, kontrolowane placebo objęło pacjentów z dławicą piersiową lub po przebytym zawale serca, którzy otrzymywali leczenie dietetyczne, standardowe leki oraz symwastatynę w dawce 20-40 mg/dobę (n = 2 221) lub placebo (n = 2 223) przez średnio 5,4 lat.⁷

Zastosowanie symwastatyny przyniosło znaczące korzyści kliniczne:⁸

• Zmniejszenie ryzyka zgonu o 30% (bezwzględne zmniejszenie ryzyka o 3,3%)
• Redukcja ryzyka śmierci z powodu choroby naczyń wieńcowych o 42% (bezwzględne zmniejszenie ryzyka o 3,5%)
• Zmniejszenie ryzyka wystąpienia poważnych zdarzeń wieńcowych o 34%
• Redukcja ryzyka wystąpienia zakończonych śmiercią i niepowodujących śmierci zdarzeń ze strony naczyń mózgowych o 28%

Nie wykazano istotnych statystycznie różnic w częstości występowania zgonów niezwiązanych z chorobami serca i naczyń między grupami.⁹

Badanie SEARCH

W badaniu SEARCH (Study of the Effectiveness of Additional Reductions in Cholesterol and Homocysteine) porównano skuteczność leczenia symwastatyną w dawce 80 mg względem dawki 20 mg u 12 064 pacjentów po przebytym zawale mięśnia sercowego, z medianą okresu obserwacji wynoszącą 6,7 lat. Oceniano wpływ na występowanie poważnych zdarzeń naczyniowych (MVE), definiowanych jako choroba wieńcowa zakończona zgonem, zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem, procedura rewaskularyzacji naczyń wieńcowych, udar mózgu lub procedura rewaskularyzacji naczyń obwodowych.¹⁰

Nie stwierdzono istotnej różnicy w częstości występowania poważnych zdarzeń naczyniowych między grupami: 25,7% w grupie 20 mg (n=1553) vs 24,5% w grupie 80 mg (n=1477); RR 0,94, 95% CI: 0,88 do 1,01. Bezwzględna różnica stężenia frakcji LDL-C między grupami wynosiła 0,35 ±0,01 mmol/l. Profil bezpieczeństwa był zbliżony w obu grupach, z wyjątkiem częstości występowania miopatii, która wynosiła około 1,0% w grupie otrzymującej dawkę 80 mg w porównaniu z 0,02% w grupie 20 mg. Około połowy przypadków miopatii wystąpiło w pierwszym roku leczenia, a w każdym kolejnym roku leczenia częstość wynosiła około 0,1%.¹¹

Pierwotna hipercholesterolemia i mieszana hiperlipidemia

W badaniach porównujących skuteczność i bezpieczeństwo stosowania symwastatyny w dawkach 10, 20, 40 i 80 mg na dobę u pacjentów z hipercholesterolemią zaobserwowano dawkozależny efekt terapeutyczny. Średnie zmniejszenie stężenia LDL-C wynosiło odpowiednio 30%, 38%, 41% i 47% dla rosnących dawek symwastatyny.¹²

W badaniach pacjentów ze złożoną (mieszaną) hiperlipidemią, którzy otrzymywali symwastatynę w dawkach 40 i 80 mg, uzyskano następujące efekty:¹³

Skuteczność u dzieci i młodzieży

Skuteczność symwastatyny u dzieci i młodzieży z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną (HeFH) oceniono w 24-tygodniowym badaniu z podwójnie ślepą próbą i grupą kontrolną placebo. Uczestniczyło w nim 175 pacjentów (99 chłopców w fazie II i powyżej wg skali Tannera oraz 76 dziewcząt, u których minął co najmniej jeden rok od pierwszej miesiączki) w wieku 10-17 lat (średni wiek 14,1 roku). Kryteria włączenia obejmowały wartość początkową stężenia LDL-C między 160 i 400 mg/dl oraz wartość stężenia LDL-C u co najmniej jednego rodzica > 189 mg/dl.¹⁵

Symwastatyna powodowała istotne zmniejszenie stężenia LDL-C, triglicerydów (TG) oraz apolipoproteiny B (Apo B) w osoczu. Po 24 tygodniach leczenia średnia wartość uzyskanego stężenia LDL-C wynosiła 124,9 mg/dl (zakres: 64,0-289,0 mg/dl) w grupie przyjmującej symwastatynę w dawce 40 mg, w porównaniu z 207,8 mg/dl (zakres: 128,0-334,0 mg/dl) w grupie otrzymującej placebo. Wyniki uzyskane w fazie przedłużenia badania do 48 tygodni były porównywalne z wynikami badania głównego.¹⁶

Po 24 tygodniach leczenia dawkami stopniowo zwiększanymi (10, 20 do 40 mg na dobę co 8 tygodni), symwastatyna wykazała następujące efekty:¹⁷

• Zmniejszenie średniego stężenia LDL-C o 36,8% (placebo: wzrost o 1,1% względem wartości początkowej)
• Redukcja stężenia Apo B o 32,4% (placebo: 0,5%)
• Zmniejszenie mediany stężenia TG o 7,9% (placebo: 3,2%)
• Zwiększenie średniego stężenia HDL-C o 8,3% (placebo: 3,6%)

Należy podkreślić, że nie przeprowadzono badań dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności stosowania dawek powyżej 40 mg na dobę u dzieci z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną. Ponadto nie ustalono długotrwałej skuteczności leczenia symwastatyną w dzieciństwie w odniesieniu do obniżenia zachorowalności i śmiertelności w wieku dorosłym. Długotrwałe korzyści z przyjmowania symwastatyny w odniesieniu do zdarzeń ze strony układu sercowo-naczyniowego u dzieci z HeFH pozostają nieznane.¹⁸