Właściwości farmakokinetyczne symwastatyny

Symwastatyna w postaci tabletek powlekanych SIMVACHOL jest podawana w formie nieaktywnego laktonu, który ulega przekształceniu in vivo w aktywną postać leku. Proces ten zachodzi głównie w wątrobie poprzez hydrolizę do odpowiedniego beta-hydroksykwasu, który stanowi silny inhibitor reduktazy HMG-CoA. W osoczu ludzkim hydroliza ta przebiega znacznie wolniej.¹

Należy zaznaczyć, że dostępne dane farmakokinetyczne dotyczą wyłącznie pacjentów dorosłych, natomiast informacje dotyczące parametrów farmakokinetycznych u dzieci i młodzieży nie zostały dotychczas opracowane.²

Wchłanianie symwastatyny

Po podaniu doustnym symwastatyna wykazuje dobrą absorpcję z przewodu pokarmowego. Znaczna część leku jest wychwytywana przez wątrobę w mechanizmie pierwszego przejścia. Ten hepatyczny wychwyt jest bezpośrednio zależny od przepływu krwi przez wątrobę, która stanowi główne miejsce działania formy aktywnej leku.³

Charakterystyczne dla symwastatyny jest niskie wchłanianie beta-hydroksykwasu (aktywnej formy) do krążenia ogólnego – wynosi ono mniej niż 5% podanej dawki. Maksymalne stężenie w osoczu aktywnego inhibitora osiągane jest stosunkowo szybko, bo już po około 1-2 godzinach od przyjęcia leku. Co istotne z klinicznego punktu widzenia, przyjmowanie symwastatyny podczas posiłku nie wpływa na jej wchłanianie.⁴

Badania farmakokinetyczne przeprowadzone zarówno po pojedynczym, jak i wielokrotnym podaniu symwastatyny, wykazały brak kumulacji tego produktu leczniczego w organizmie przy regularnym stosowaniu.⁵

Dystrybucja symwastatyny

Symwastatyna oraz jej aktywne metabolity charakteryzują się wysokim stopniem wiązania z białkami osocza, przekraczającym 95%. Ma to istotne znaczenie dla biodostępności leku oraz potencjalnych interakcji z innymi lekami konkurującymi o miejsca wiązania na białkach. ^{95% wiązane z białkami.”>6}

Metabolizm symwastatyny

Symwastatyna jest metabolizowana głównie przez izoenzym CYP3A4 cytochromu P450, co ma kluczowe znaczenie z punktu widzenia interakcji lekowych (szczegółowo opisanych w punkcie 4.3 i 4.5 Charakterystyki Produktu Leczniczego). W ludzkim osoczu zidentyfikowano kilka metabolitów symwastatyny, z których najważniejsze to beta-hydroksykwas oraz cztery inne aktywne metabolity.⁷

Eliminacja symwastatyny

Symwastatyna jest eliminowana z organizmu dwiema głównymi drogami. Po doustnym podaniu znakowanej symwastatyny, w ciągu 96 godzin około 13% dawki jest wydalane z moczem, natomiast większość – bo aż 60% – z kałem.⁸

Zawartość leku wykryta w kale odpowiada zarówno wchłoniętym metabolitom, które zostały wydalone z żółcią, jak i niewchłoniętej frakcji leku.⁹

Okres półtrwania aktywnego metabolitu – beta-hydroksykwasu – po podaniu dożylnym wynosi średnio 1,9 godziny. Tylko niewielka ilość (przeciętnie 0,3%) dawki podanej dożylnie jest wydalana w moczu w postaci inhibitorów.¹⁰

Transportery błonowe

Istotną rolę w farmakokinetyce symwastatyny odgrywają specyficzne transportery błonowe. Kwas symwastatyny jest aktywnie transportowany do hepatocytów za pośrednictwem białka transportującego OATP1B1. Ponadto, symwastatyna stanowi substrat dla transportera pompy lekowej BCRP (ang. Breast Cancer Resistance Protein).¹¹

Wpływ czynników genetycznych na farmakokinetykę

Polimorfizm genu SLCO1B1

Szczególne znaczenie dla farmakokinetyki symwastatyny ma polimorfizm genetyczny dotyczący genu SLCO1B1, kodującego białko transportujące OATP1B1. U osób będących nosicielami allelu c.521T>C tego genu obserwuje się zmniejszoną aktywność transportera OATP1B1, co prowadzi do zwiększonej ekspozycji na kwas symwastatyny.^{C genu SLCO1B1 mają mniejszą aktywność białka transportującego OATP1B1.”>12}

Szczegółowa analiza farmakokinetyczna wykazała, że średnia ekspozycja (AUC) na główny aktywny metabolit – kwas symwastatyny – wynosi:

• 120% u heterozygotycznych nosicieli allelu C (genotyp CT)
• 221% u homozygotycznych nosicieli allelu C (genotyp CC)

Powyższe wartości odnoszą się do pacjentów o najczęściej występującym genotypie TT.¹³

W populacji europejskiej allel C występuje stosunkowo często, bo z częstotliwością około 18%. U pacjentów z tym polimorfizmem genu SLCO1B1 istnieje podwyższone ryzyko zwiększonej ekspozycji na kwas symwastatyny, co może prowadzić do zwiększonego ryzyka wystąpienia rabdomiolizy (szczegółowe informacje dotyczące bezpieczeństwa znajdują się w punkcie 4.4 Charakterystyki Produktu Leczniczego).¹⁴