Miopatia/rabdomioliza (rozpad mięśni poprzecznie prążkowanych)

Symwastatyna, podobnie jak inne inhibitory reduktazy HMG-CoA, może wywoływać miopatię, która objawia się bólami mięśni, tkliwością lub osłabieniem, z towarzyszącym zwiększeniem aktywności kinazy kreatynowej (CK) do ponad 10 razy powyżej górnej granicy wartości uznanej za prawidłową. W niektórych przypadkach miopatia może przekształcić się w rabdomiolizę z ostrą niewydolnością nerek spowodowaną mioglobinurią lub bez niej. Odnotowano bardzo rzadkie przypadki zgonów. Ryzyko wystąpienia miopatii wzrasta przy zwiększonej aktywności inhibitorów reduktazy HMG-CoA w osoczu, co może być częściowo spowodowane interakcjami z innymi produktami leczniczymi zakłócającymi metabolizm symwastatyny i/lub szlaki transporterów¹.

Zależność ryzyka od dawki

Ryzyko wystąpienia miopatii i/lub rabdomiolizy jest zależne od dawki symwastatyny. Dane z badań klinicznych pokazują, że częstość występowania miopatii wynosi około 0,03%, 0,08% i 0,61% przy dawkach wynoszących odpowiednio 20, 40 i 80 mg na dobę. W badaniu, w którym uczestniczyli pacjenci po przebytym zawale mięśnia sercowego leczeni symwastatyną w dawce 80 mg/dobę (średni okres obserwacji 6,7 roku), częstość występowania miopatii wyniosła około 1,0%, w porównaniu z 0,02% w grupie pacjentów otrzymujących dawkę 20 mg/dobę².

Ryzyko miopatii jest większe u pacjentów stosujących symwastatynę w dawce 80 mg w porównaniu z innymi schematami leczenia opartymi na statynach o podobnej skuteczności w obniżaniu stężenia cholesterolu LDL. Z tego powodu dawkę 80 mg produktu leczniczego Simvachol należy stosować wyłącznie u pacjentów z ciężką hipercholesterolemią i wysokim ryzykiem powikłań sercowo-naczyniowych, u których cel leczenia nie został osiągnięty za pomocą mniejszych dawek, a spodziewane korzyści przewyższają potencjalne ryzyko³.

Czynniki ryzyka

Narażenie na miopatię różni się w zależności od populacji pacjentów. U pacjentów narodowości chińskiej obserwowano wyższą częstość występowania miopatii (około 0,24%) w porównaniu z pacjentami innych narodowości (około 0,05%). Dlatego należy zachować szczególną ostrożność przepisując symwastatynę pacjentom pochodzenia azjatyckiego i stosować u nich najmniejszą konieczną dawkę⁴.

Zmniejszona aktywność wątrobowych białek transportujących aniony organiczne (OATP) może wzmagać ekspozycję ogólnoustrojową na kwas symwastatyny i zwiększać ryzyko wystąpienia miopatii i rabdomiolizy. Pacjenci posiadający allel (c.521T>C) genu SLCO1B1, kodujący białko OATP1B1 o mniejszej aktywności, mają zwiększone ryzyko miopatii – u homozygotycznych nosicieli allelu C (CC) leczonych symwastatyną w dawce 80 mg ryzyko wynosi 15% w ciągu roku, u heterozygotycznych nosicieli (CT) 1,5%, a u pacjentów z genotypem TT 0,3%^{Diagnostyka i monitorowanie pacjentów}

Oznaczanie aktywności kinazy kreatynowej

Aktywności kinazy kreatynowej (CK) nie należy oznaczać po męczącym wysiłku fizycznym lub gdy istnieją inne przyczyny mogące powodować zwiększenie jej aktywności, ponieważ utrudnia to interpretację wyników. Jeżeli początkowa aktywność CK jest znacznie zwiększona (ponad pięciokrotnie powyżej górnej granicy normy), należy powtórzyć badanie po 5-7 dniach w celu potwierdzenia wyników⁶.

Postępowanie przed rozpoczęciem leczenia

Przed rozpoczęciem stosowania symwastatyny lub zwiększeniem jej dawki, należy poinformować wszystkich pacjentów o ryzyku wystąpienia miopatii i konieczności szybkiego zgłoszenia do lekarza w przypadku pojawienia się niewyjaśnionych bólów mięśni, nadmiernej wrażliwości na dotyk lub osłabienia⁷.

Szczególną ostrożność należy zachować u pacjentów z czynnikami predysponującymi do wystąpienia rabdomiolizy. Aby ustalić referencyjną wartość wyjściową, aktywność CK należy oznaczać przed rozpoczęciem leczenia w następujących przypadkach:

• podeszły wiek (≥ 65 lat)
• płeć żeńska
• zaburzenia czynności nerek
• oporna na leczenie lub nieleczona niedoczynność tarczycy
• indywidualny lub rodzinny wywiad świadczący o dziedzicznych zaburzeniach ze strony układu mięśniowego
• pacjenci, u których w przeszłości wystąpiło toksyczne działanie statyn lub fibratów na mięśnie
• uzależnienie od alkoholu⁸

W powyższych przypadkach należy rozważyć spodziewane korzyści leczenia i związane z tym ryzyko. Jeśli w przeszłości u pacjenta wystąpił szkodliwy wpływ statyn lub fibratów na mięśnie, leczenie należy rozpocząć bardzo ostrożnie. Jeśli aktywność CK znacznie przekracza górną granicę wartości uznawanej za prawidłową (pięciokrotnie powyżej górnej wartości uznawanej za prawidłową), nie należy rozpoczynać leczenia symwastatyną⁹.

Monitorowanie podczas leczenia

Jeśli podczas leczenia u pacjenta otrzymującego statyny wystąpią bóle mięśni, osłabienie lub kurcze mięśni, należy oznaczyć aktywność CK. Podawanie symwastatyny należy przerwać, jeśli aktywność CK badana u pacjenta, który nie był po forsownym wysiłku fizycznym, jest znacznie podwyższona (ponad pięciokrotnie powyżej górnej granicy wartości uznawanej za prawidłową)¹⁰.

Należy rozważyć odstawienie symwastatyny nawet gdy aktywność CK nie przekracza pięciokrotnie górnej granicy wartości uznawanej za prawidłową, ale objawy mięśniowe są nasilone i powodują codzienny dyskomfort. Jeśli z jakichkolwiek powodów podejrzewana jest miopatia, produkt leczniczy należy odstawić¹¹.

Jeśli objawy ze strony mięśni ustąpiły i wartość CK powróciła do normy, można rozważyć powtórne podanie symwastatyny w najmniejszej skutecznej dawce przy ścisłej kontroli stanu zdrowia pacjenta¹².

Zaleca się okresowe oznaczanie stężenia CK jako badanie przydatne do identyfikacji subklinicznych przypadków miopatii, zwłaszcza u pacjentów stosujących dawkę 80 mg. Jednak nie ma pewności, że takie monitorowanie pozwoli uniknąć rozwoju miopatii¹³.

Leczenie symwastatyną należy przerwać na kilka dni przed planowanym dużym zabiegiem chirurgicznym lub jeśli konieczne jest podjęcie leczenia internistycznego lub chirurgicznego¹⁴.

Zgłoszono bardzo rzadkie przypadki wystąpienia immunozależnej miopatii martwiczej (IMNM) w trakcie leczenia statynami lub po jego zakończeniu. IMNM charakteryzuje się utrzymującym się osłabieniem mięśni proksymalnych oraz zwiększoną aktywnością kinazy kreatynowej w surowicy, które utrzymują się mimo przerwania leczenia statynami¹⁵.

Interakcje z innymi lekami i środki zaradcze

Interakcje zwiększające ryzyko miopatii

Ryzyko miopatii i rabdomiolizy znacznie wzrasta podczas jednoczesnego stosowania symwastatyny z pewnymi produktami leczniczymi. Niektóre z tych interakcji są przeciwwskazane, a inne wymagają dostosowania dawki lub szczególnego nadzoru¹⁶.

Przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie symwastatyny z:

• Silnymi inhibitorami CYP3A4, takimi jak: itrakonazol, ketokonazol, pozakonazol, worykonazol, inhibitory proteazy wirusa HIV (np. nelfinawir), erytromycyna, klarytromycyna, telitromycyna, boceprewir, telaprewir, nefazodon oraz produktami leczniczymi zawierającymi kobicystat
• Gemfibrozylem
• Cyklosporyną
• Danazolem¹⁷

Wymagane dostosowanie dawki symwastatyny podczas jednoczesnego stosowania z:

• Amiodaronem, amlodypiną, werapamilem lub diltiazemem – nie należy przekraczać dawki 20 mg symwastatyny na dobę
• Fibratami (z wyjątkiem gemfibrozylu, który jest przeciwwskazany) – nie należy przekraczać dawki 10 mg symwastatyny na dobę
• Lomitapidem – u pacjentów z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną należy unikać jednoczesnego stosowania symwastatyny w dawkach przewyższających 40 mg na dobę
• Elbaswirem i grazoprewirem (inhibitory BCRP) – dawka symwastatyny nie powinna przekraczać 20 mg na dobę¹⁸

Inne sytuacje zwiększające ryzyko

Kwas fusydowy: Symwastatyny nie wolno stosować jednocześnie z kwasem fusydowym podawanym ogólnoustrojowo. U pacjentów, którzy muszą otrzymywać ogólnoustrojowo kwas fusydowy, należy przerwać leczenie statynami na cały okres terapii kwasem fusydowym. Zgłoszono przypadki rabdomiolizy (także śmiertelne) u pacjentów otrzymujących to skojarzenie. Leczenie statynami można wznowić po upływie siedmiu dni od podania ostatniej dawki kwasu fusydowego¹⁹.

Daptomycyna: Zgłaszano przypadki miopatii i/lub rabdomiolizy podczas jednoczesnego podawania inhibitorów reduktazy HMG-CoA z daptomycyną. Należy zachować ostrożność przepisując inhibitory reduktazy HMG-CoA z daptomycyną i rozważyć tymczasowe przerwanie leczenia symwastatyną u pacjentów przyjmujących daptomycynę²⁰.

Niacyna (kwas nikotynowy): Rzadko obserwowano przypadki miopatii/rabdomiolizy związane z przyjmowaniem inhibitorów reduktazy HMG-CoA jednocześnie z niacyną w dawkach modyfikujących stężenie lipidów (≥1 g/dobę). Należy zachować szczególną ostrożność u pacjentów pochodzenia azjatyckiego, gdyż częstość występowania miopatii jest znacznie wyższa w tej grupie²¹.

Sok grejpfrutowy: Należy unikać jednoczesnego spożywania soku grejpfrutowego i symwastatyny²².

Wpływ na wątrobę

W badaniach klinicznych u kilku dorosłych pacjentów leczonych symwastatyną obserwowano utrzymujące się zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy (ponad trzykrotnie powyżej górnej granicy wartości uznanej za prawidłową). Po odstawieniu symwastatyny, aktywność aminotransferaz u tych pacjentów zwykle wracała powoli do wartości sprzed leczenia²³.

Zalecenia dotyczące monitorowania czynności wątroby

Zaleca się wykonywanie badań oceniających czynność wątroby u wszystkich pacjentów przed rozpoczęciem stosowania leku, a następnie, gdy będzie to wskazane klinicznie. U pacjentów, u których wymagane jest stosowanie symwastatyny w dawce 80 mg, należy wykonać dodatkowy test przed zmianą dawkowania, 3 miesiące po zmianie dawkowania na 80 mg, a następnie co pewien czas (np. co pół roku) w pierwszym roku leczenia²⁴.

Należy zwrócić szczególną uwagę na pacjentów, u których stwierdzono zwiększenie aktywności aminotransferaz. U tych pacjentów należy niezwłocznie powtórzyć badania, a następnie przeprowadzać je częściej. Jeśli następuje dalsze zwiększanie aktywności aminotransferaz, zwłaszcza do wartości trzykrotnie większych od górnej granicy normy i utrzymuje się, symwastatynę należy odstawić²⁵.

Należy pamiętać, że aktywność aminotransferazy alaninowej (AlAT) może wywodzić się z tkanki mięśniowej, zatem wzrost aktywności AlAT wraz ze wzrostem aktywności CK może wskazywać na miopatię²⁶.

W okresie porejestracyjnym zgłaszano rzadkie przypadki niewydolności wątroby bez skutku śmiertelnego lub zakończone zgonem u pacjentów przyjmujących statyny, w tym symwastatynę. Jeżeli podczas leczenia produktem leczniczym Simvachol wystąpi ciężkie uszkodzenie wątroby dające objawy kliniczne i/lub hiperbilirubinemia lub żółtaczka, należy niezwłocznie przerwać leczenie. Jeżeli nie można zidentyfikować innej przyczyny zaburzeń, nie należy wznawiać leczenia²⁷.

Produkt leczniczy należy stosować ostrożnie u osób pijących znaczne ilości alkoholu²⁸.

Inne ostrzeżenia i środki ostrożności

Cukrzyca

Istnieją dane wskazujące, że statyny zwiększają stężenie glukozy we krwi i u niektórych pacjentów z wysokim ryzykiem wystąpienia cukrzycy w przyszłości mogą powodować hiperglikemię o nasileniu wymagającym odpowiedniej opieki diabetologicznej. Ponieważ ryzyko to jest równoważone przez zdolność statyn do zmniejszenia ryzyka rozwoju chorób naczyniowych, nie powinno się z tego powodu przerywać leczenia statynami. Pacjentów z grupy ryzyka (pacjentów, u których stężenie glukozy na czczo wynosi od 5,6 do 6,9 mmol/l, BMI > 30 kg/m², ze zwiększonym stężeniem trójglicerydów, z nadciśnieniem tętniczym) należy poddać kontroli klinicznej i biochemicznej zgodnie z wytycznymi^{Śródmiąższowa choroba płuc}

Pojedyncze przypadki śródmiąższowej choroby płuc zgłaszano podczas stosowania niektórych statyn, szczególnie podczas długotrwałej terapii. Objawy mogą obejmować duszność, suchy kaszel oraz pogorszenie stanu ogólnego (zmęczenie, zmniejszenie masy ciała oraz gorączka). Jeśli istnieje podejrzenie, że rozwinęła się u pacjenta śródmiąższowa choroba płuc, należy zakończyć leczenie statyną³⁰.

Miastenia lub miastenia oczna

W kilku przypadkach zaobserwowano, że statyny wywołują miastenię de novo lub nasilają już występującą miastenię lub miastenię oczną. Jeśli nastąpi nasilenie objawów, należy przerwać stosowanie produktu Simvachol. Odnotowano nawroty choroby po ponownym podaniu tej samej lub innej statyny³¹.

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania symwastatyny u pacjentów w wieku 10-17 lat z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną oceniano w kontrolowanym badaniu klinicznym. W badaniu tym profil działań niepożądanych był ogólnie podobny do profilu u pacjentów otrzymujących placebo. Nie stwierdzono wykrywalnego wpływu na wzrost lub dojrzewanie płciowe, ani na długość cyklu miesiączkowego u dziewcząt. Dziewczęta należy poinformować o odpowiednich metodach zapobiegania ciąży podczas leczenia symwastatyną³².

U pacjentów w wieku poniżej 18 lat nie przeprowadzono badań skuteczności ani bezpieczeństwa w odniesieniu do okresu leczenia przekraczającego 48 tygodni, a długotrwały wpływ leku na dojrzewanie fizyczne, umysłowe i płciowe jest nieznany. Nie badano stosowania symwastatyny u pacjentów w wieku poniżej 10 lat, u dzieci przed dojrzewaniem ani u dziewcząt przed pierwszą miesiączką^{Ważne informacje o substancjach pomocniczych}

Produkt leczniczy Simvachol zawiera laktozę. Nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy³⁴.