Właściwości farmakodynamiczne sertraliny

Sertralina należy do grupy farmakoterapeutycznej selektywnych inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI), oznaczonej kodem ATC: N06 AB06. Substancja ta charakteryzuje się specyficznym mechanizmem działania ukierunkowanym głównie na układ serotoninergiczny, przy jednoczesnym minimalnym wpływie na inne systemy neuroprzekaźnictwa.¹

Mechanizm działania

Badania in vitro wykazują, że sertralina działa jako silny i wysoce specyficzny inhibitor wychwytu serotoniny (5HT) w komórkach nerwowych. Efektem tego działania jest nasilenie efektów serotoniny u zwierząt doświadczalnych. Istotną cechą farmakodynamiczną sertraliny jest jej bardzo ograniczony wpływ na wychwyt zwrotny innych neuroprzekaźników, takich jak noradrenalina i dopamina.²

W dawkach stosowanych terapeutycznie, sertralina wykazuje zdolność blokowania wychwytu serotoniny w płytkach krwi u ludzi. Lek ten nie wykazuje działania stymulującego, sedatywnego, cholinolitycznego ani kardiotoksycznego, co potwierdzono w badaniach na modelach zwierzęcych.³

Kontrolowane badania u zdrowych ochotników potwierdziły, że sertralina nie wywołuje sedacji ani nie wpływa negatywnie na sprawność psychomotoryczną. Jako selektywny inhibitor wychwytu serotoniny, nie ingeruje w przekaźnictwo katecholaminergiczne.⁴

Powinowactwo do receptorów

Istotną cechą farmakodynamiczną sertraliny jest brak powinowactwa do licznych receptorów neuronalnych, w tym muskarynowych (cholinergicznych), serotoninowych, dopaminergicznych, adrenergicznych, histaminergicznych, GABA oraz receptorów benzodiazepinowych. Ta właściwość odróżnia sertralinę od wielu innych leków przeciwdepresyjnych i może mieć znaczenie dla profilu działań niepożądanych.⁵

Długotrwała ekspozycja na sertralinę u zwierząt prowadzi do zmniejszenia liczby i wrażliwości receptorów noradrenergicznych w mózgu. Ten efekt jest charakterystyczny również dla innych leków przeciwdepresyjnych oraz leków stosowanych w leczeniu zaburzenia obsesyjno-kompulsyjnego (ZO-K).⁶

Potencjał uzależniający

W badaniach klinicznych nie zaobserwowano, aby sertralina powodowała skłonność do jej nadużywania. W kontrolowanym placebo, podwójnie zaślepionym, randomizowanym badaniu porównawczym oceniającym potencjał uzależniający sertraliny, alprazolamu i d-amfetaminy u ludzi, sertralina nie indukowała dodatnich działań subiektywnych wskazujących na możliwość jej nadużywania.⁷

W przeciwieństwie do sertraliny, uczestnicy badania oceniali zarówno alprazolam, jak i d-amfetaminę znacznie wyżej niż placebo w aspekcie satysfakcji związanej ze stosowaniem, euforii i potencjału nadużywania. Sertralina nie powoduje stymulacji ani niepokoju charakterystycznych dla d-amfetaminy, jak również nie wykazuje działania uspokajającego i zaburzeń psychoruchowych związanych ze stosowaniem alprazolamu.⁸

Badania na modelach zwierzęcych również potwierdzają brak potencjału uzależniającego sertraliny. Lek nie działa jako dodatnie wzmocnienie u małp rhezus szkolonych w zakresie samodzielnego podawania kokainy, a także nie zastępuje d-amfetaminy ani pentobarbitalu jako bodźca dyskryminacyjnego u tych zwierząt.⁹

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Duże zaburzenie depresyjne

Skuteczność sertraliny w leczeniu dużego zaburzenia depresyjnego została potwierdzona w badaniu z udziałem pacjentów ambulatoryjnych z depresją, którzy wykazali odpowiedź terapeutyczną na końcu wstępnej, 8-tygodniowej, otwartej fazy leczenia sertraliną w dawce 50-200 mg/dobę. Pacjentów (n=295) randomizowano następnie do 44-tygodniowej, prowadzonej metodą podwójnie ślepej próby, fazy leczenia sertraliną w dawce 50-200 mg/dobę lub placebo.¹⁰

Wyniki badania wykazały statystycznie istotną, mniejszą częstość nawrotów w grupie pacjentów otrzymujących sertralinę w porównaniu do grupy otrzymującej placebo. Średnia dawka u osób, które ukończyły badanie, wynosiła 70 mg/dobę. Odsetek pacjentów reagujących na leczenie (definiowany jako odsetek pacjentów, u których nie doszło do nawrotu choroby) w grupach otrzymujących sertralinę i placebo wyniósł odpowiednio 83,4% i 60,8%.¹¹

Elektrofizjologia serca

Szczegółowe badanie poświęcone ocenie wpływu sertraliny na odstęp QTc, przeprowadzone po osiągnięciu stanu stacjonarnego przy ponadterapeutycznej ekspozycji na sertralinę (400 mg/dobę, co stanowi dwukrotność maksymalnej zalecanej dawki dobowej) u zdrowych ochotników, wykazało pewien wpływ na repolaryzację mięśnia sercowego. Górna granica dwustronnego 90% przedziału ufności (CI) dla czasowo sparowanej średniej różnicy długości QTcF wyliczonej metodą najmniejszych kwadratów między sertraliną a placebo (11,666 ms) przekraczała ustalony przed badaniem próg 10 ms w punkcie czasowym przypadającym 4 godziny po podaniu badanego leku.¹²

Analiza zależności między poziomem ekspozycji a odpowiedzią wykazała nieznacznie pozytywny związek między QTcF a stężeniem sertraliny w osoczu [0,036 ms/(ng/ml); p <0,0001]. Model zależności ekspozycja-odpowiedź wskazuje, że wartość progowa dla klinicznie istotnego wydłużenia odstępu QTcF (tzn. gdy przewidywany 90% CI przekracza 10 ms) jest co najmniej 2,6 razy większa od przeciętnej wartości Cmax (86 ng/ml) uzyskanej po podaniu największej zalecanej dawki sertraliny (200 mg/dobę).¹³

Zespół stresu pourazowego (PTSD)

Analiza danych z trzech badań klinicznych dotyczących skuteczności sertraliny w leczeniu zespołu stresu pourazowego (post-traumatic stress disorder, PTSD) w populacji ogólnej wskazuje na mniejszy odsetek odpowiedzi terapeutycznej u mężczyzn w porównaniu do kobiet. W dwóch badaniach populacji ogólnej z wynikami pozytywnymi, wskaźniki odpowiedzi na leczenie sertraliną w porównaniu z placebo były zbliżone u obu płci: u kobiet 57,2% vs. 34,5%, a u mężczyzn 53,9% vs. 38,2%.¹⁴

Warto zaznaczyć, że połączone badania populacji ogólnej obejmowały 184 mężczyzn i 430 kobiet, co oznacza, że wyniki dotyczące kobiet są lepiej ugruntowane statystycznie. U mężczyzn zauważono wpływ dodatkowych zmiennych początkowych, takich jak większa częstość nadużywania substancji psychoaktywnych, dłuższy czas trwania zaburzenia oraz różne źródła urazu, które mogą korelować ze zmniejszeniem efektu terapeutycznego sertraliny.¹⁵

Zaburzenie obsesyjno-kompulsyjne u dzieci i młodzieży

Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność sertraliny (50–200 mg/dobę) oceniano również w populacji pediatrycznej składającej się z dzieci (6–12 lat) i młodzieży (13–17 lat) bez towarzyszącej depresji, leczonych ambulatoryjnie, z rozpoznanym zaburzeniem obsesyjno-kompulsyjnym (ZO-K). Po tygodniowej fazie wstępnej prowadzonej metodą pojedynczo ślepej próby, pacjentów przydzielono w sposób randomizowany do 12-tygodniowego leczenia zmienną dawką sertraliny lub placebo.¹⁶

W przypadku dzieci w wieku 6-12 lat stosowano początkową dawkę 25 mg. U pacjentów zrandomizowanych do grupy aktywnego leczenia stwierdzono istotnie większą poprawę w porównaniu do grupy placebo według następujących skal oceny nasilenia objawów ZO-K:¹⁷

• Children’s Yale-Brown Obsessive Compulsive Scale (CY-BOCS) (p = 0,005)
• NIMH Global Obsessive Compulsive Scale (p = 0,019)
• CGI Improvement (p = 0,002)

Ponadto zaobserwowano tendencję do większej poprawy w grupie leczonej sertraliną w porównaniu do grupy placebo według skali CGI Severity (p = 0,089).¹⁸

Analiza wyników badania uwzględniająca wartości wyjściowe i zmiany po leczeniu wykazała następujące rezultaty w skali CY-BOCS:¹⁹

W analizie post hoc zdefiniowano osoby odpowiadające na leczenie jako pacjentów z 25-procentowym lub większym obniżeniem wyniku w skali CY-BOCS (podstawowej miary skuteczności) od rozpoczęcia leczenia do osiągnięcia zaplanowanego punktu końcowego. W grupie leczonej sertraliną na terapię odpowiedziało 53% pacjentów, podczas gdy w grupie placebo odsetek ten wyniósł 37% (p = 0,03).²⁰

Należy podkreślić, że brak jest długoterminowych danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności stosowania sertraliny w grupie dzieci i młodzieży z zaburzeniem obsesyjno-kompulsyjnym.²¹

Ograniczenia stosowania u dzieci

Dostępne dane kliniczne nie dostarczają informacji dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności stosowania sertraliny u dzieci poniżej 6. roku życia, co stanowi istotne ograniczenie w stosowaniu leku w tej grupie wiekowej.²²