Właściwości farmakokinetyczne
Roxan 15 mg

Właściwości farmakokinetyczne rywaroksabanu

Rywaroksaban, substancja czynna produktu leczniczego Roxan (15 mg, tabletka powlekana), charakteryzuje się zdefiniowanym profilem farmakokinetycznym, obejmującym specyficzne właściwości wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji. Znajomość tych parametrów umożliwia optymalizację terapii u różnych grup pacjentów, ze szczególnym uwzględnieniem populacji wymagających indywidualizacji dawkowania.¹

Absorpcja i biodostępność

Rywaroksaban cechuje się szybkim wchłanianiem po podaniu doustnym, osiągając maksymalne stężenia w osoczu (Cmax) już w czasie od 2 do 4 godzin po przyjęciu tabletki. Proces absorpcji jest niemal całkowity, a biodostępność po podaniu doustnym jest wysoka i wynosi 80-100% dla dawek 2,5 mg i 10 mg, niezależnie od przyjmowania na czczo czy z posiłkiem.²

W przypadku dawki 20 mg, biodostępność po podaniu na czczo jest niższa i wynosi 66%, co związane jest ze zmniejszonym stopniem wchłaniania. Przyjmowanie tabletki 20 mg z posiłkiem zwiększa średnie AUC o 39% w porównaniu do przyjmowania na czczo, co wskazuje na prawie całkowite wchłanianie i wysoką biodostępność. Z tego powodu produkt Roxan w dawce 15 mg powinien być przyjmowany z posiłkiem, co zapewnia optymalne wchłanianie substancji czynnej.³

Wchłanianie rywaroksabanu zależy od miejsca jego uwalniania w przewodzie pokarmowym. Uwalnianie leku w proksymalnym odcinku jelita cienkiego powoduje 29% i 56% zmniejszenie AUC i Cmax w porównaniu z tabletką, a ekspozycja jest jeszcze bardziej zmniejszona, gdy lek jest uwalniany w dystalnej części jelita cienkiego lub okrężnicy wstępującej. Z tego względu należy unikać podawania rywaroksabanu dystalnie od żołądka.⁴

Farmakokinetyka rywaroksabanu jest niemal liniowa w zakresie dawek do około 15 mg raz na dobę w stanie na czczo. Przy przyjmowaniu leku po posiłku, rywaroksaban w postaci tabletek 10 mg, 15 mg i 20 mg wykazuje proporcjonalność do dawki. Przy większych dawkach obserwuje się wchłanianie ograniczane uwalnianiem ze zmniejszoną biodostępnością i współczynnikiem wchłaniania w miarę zwiększania dawki.⁵

Dostępność biologiczna (AUC i Cmax) rywaroksabanu podawanego w postaci rozgniecionej tabletki wymieszanej w przecierze jabłkowym lub wodnej zawiesinie przez zgłębnik żołądkowy jest porównywalna do całej tabletki, co ma istotne znaczenie kliniczne u pacjentów z trudnościami w połykaniu.⁶

Dystrybucja w organizmie

Rywaroksaban w znacznym stopniu wiąże się z białkami osocza, w około 92% do 95%, głównie z albuminami. Objętość dystrybucji jest umiarkowana, a objętość dystrybucji w stanie równowagi (Vss) wynosi około 50 litrów, co wskazuje na umiarkowane przenikanie leku do tkanek i płynów ustrojowych.⁷

Metabolizm i eliminacja leku

Rywaroksaban podlega złożonym procesom biotransformacji i eliminacji. Około 2/3 podanej dawki ulega przemianom metabolicznym, z czego połowa jest wydalana przez nerki, a druga połowa z kałem. Pozostała 1/3 podanej dawki rywaroksabanu, w postaci niezmienionego związku, jest wydalana przez nerki z moczem, głównie poprzez aktywne wydzielanie nerkowe.⁸

W procesie metabolizmu rywaroksabanu uczestniczą enzymy CYP3A4, CYP2J2 oraz inne mechanizmy niezależne od cytochromu P450. Główne szlaki biotransformacji obejmują:

• Oksydacyjny rozkład części morfolinonowej⁹
• Hydrolizę wiązań amidowych¹⁰

Badania in vitro wykazały, że rywaroksaban jest substratem dla białek transportowych P-gp (P-glikoproteiny) oraz Bcrp (ang. breast cancer resistance protein), co ma znaczenie dla interakcji międzylekowych i transportu leku przez błony biologiczne.¹¹

Rywaroksaban w niezmienionej postaci jest najważniejszym związkiem obecnym w ludzkim osoczu; nie występuje ani główny, ani aktywny krążący metabolit. Klirens ogólnoustrojowy wynosi około 10 l/h, co klasyfikuje rywaroksaban jako substancję o małym klirensie.¹²

Po dożylnym podaniu dawki 1 mg okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi około 4,5 godziny. Po doustnym podaniu eliminacja jest ograniczana szybkością wchłaniania. Eliminacja rywaroksabanu z osocza następuje z końcowym okresem półtrwania wynoszącym od 5 do 9 godzin u młodych osób, podczas gdy u osób w podeszłym wieku okres ten jest dłuższy i wynosi od 11 do 13 godzin.¹³

Parametry farmakokinetyczne u pacjentów

U pacjentów leczonych rywaroksabanem w dawce 20 mg raz na dobę z powodu ostrej zakrzepicy żył głębokich (ZŻG), średnia geometryczna stężenia w okresie 2-4 godzin po podaniu (stężenie maksymalne) wynosi 215 μg/l (przedział predykcji 90%: 22-535 μg/l), natomiast po 24 godzinach (stężenie minimalne w przedziale dawkowania) wynosi 32 μg/l (przedział predykcji 90%: 6-239 μg/l).¹⁴

Zależność farmakokinetyczno-farmakodynamiczna

Zależność między stężeniem rywaroksabanu w osoczu a kilkoma parametrami farmakodynamicznymi (hamowanie czynnika Xa, PT, APTT, HepTest) została oceniona w szerokim zakresie dawek (5-30 mg dwa razy na dobę). Relacja między stężeniem rywaroksabanu a aktywnością czynnika Xa najlepiej opisywana jest przez model Emax, natomiast dla czasu protrombinowego (PT) lepszym modelem jest odcięcie liniowe.¹⁵

W zależności od zastosowanego odczynnika do oznaczania PT, występują znaczące różnice w nachyleniu krzywej. Przy użyciu odczynnika Neoplastin początkowy PT wynosi 13 sekund, a nachylenie krzywej około 3 do 4 s/(100 μg/l). Wyniki analiz PK/PD z badań fazy II i III były zgodne z wynikami uzyskanymi u zdrowych ochotników.¹⁶

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Różnice między płciami

Nie stwierdzono żadnych istotnych klinicznie różnic we właściwościach farmakokinetycznych i farmakodynamicznych pomiędzy pacjentami płci męskiej i żeńskiej, co oznacza, że płeć nie wpływa na dawkowanie rywaroksabanu.¹⁷

Pacjenci w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku stwierdzono wyższe stężenia rywaroksabanu w osoczu w porównaniu z osobami młodszymi. Średnie wartości pola pod krzywą zależności stężenia od czasu (AUC) były około 1,5-krotnie większe, głównie z powodu zmniejszonego (pozornego) całkowitego i nerkowego klirensu. Pomimo tych różnic nie ma potrzeby modyfikacji dawkowania u pacjentów w podeszłym wieku.¹⁸

Wpływ masy ciała

Masa ciała pacjenta ma jedynie niewielki wpływ na stężenie rywaroksabanu w osoczu. Dla skrajnych wartości masy ciała (<50 kg lub >120 kg) stwierdzano różnice w stężeniach mniejsze niż 25% w porównaniu do pacjentów o prawidłowej masie ciała. Z tego powodu nie ma konieczności modyfikacji dawkowania w zależności od masy ciała.¹⁹

Różnice między grupami etnicznymi

Nie zaobserwowano żadnych istotnych klinicznie różnic w zakresie farmakokinetycznych i farmakodynamicznych właściwości rywaroksabanu pomiędzy pacjentami należącymi do różnych grup etnicznych (rasa kaukaska, afroamerykańska, latynoska, japońska czy chińska), co wskazuje na brak konieczności dostosowywania dawkowania w zależności od pochodzenia etnicznego.²⁰

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Wpływ zaburzeń czynności wątroby na parametry farmakokinetyczne rywaroksabanu jest zróżnicowany w zależności od stopnia upośledzenia funkcji tego narządu:

U pacjentów z marskością wątroby i umiarkowanym zaburzeniem jej czynności (stopień B wg klasyfikacji Child-Pugh) obserwuje się znacząco większą ekspozycję na rywaroksaban oraz bardziej stromą zależność farmakokinetyczno-farmakodynamiczną pomiędzy stężeniem a czasem protrombinowym, co wskazuje na zwiększoną podatność tych pacjentów na działanie leku.²¹

Stosowanie produktu Roxan jest przeciwwskazane u pacjentów z chorobą wątroby, która wiąże się z koagulopatią i ryzykiem krwawienia o znaczeniu klinicznym, w tym u pacjentów z marskością wątroby stopnia B i C według klasyfikacji Child-Pugh.²²

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Ekspozycja na rywaroksaban jest skorelowana ze stopniem zaburzenia czynności nerek, co oceniano na podstawie klirensu kreatyniny. U pacjentów z różnym stopniem zaburzenia czynności nerek obserwuje się zmiany w stężeniach rywaroksabanu oraz nasilenie działania farmakodynamicznego:

Ze względu na wysoki stopień wiązania rywaroksabanu z białkami osocza krwi, nie należy spodziewać się, że lek będzie podlegał dializie. Nie zaleca się stosowania produktu Roxan u pacjentów z klirensem kreatyniny <15 ml/min. Należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu u pacjentów z klirensem kreatyniny 15-29 ml/min ze względu na zwiększone ryzyko krwawienia.²³

Dzieci i młodzież

Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności rywaroksabanu dla dzieci i młodzieży w wieku do 18 lat, dlatego nie określono również parametrów farmakokinetycznych dla tej grupy wiekowej.²⁴