Właściwości farmakokinetyczne rozuwastatyny

Rozuwastatyna, jako substancja aktywna leku Rosufy, wykazuje charakterystyczny profil farmakokinetyczny, który determinuje jej działanie kliniczne oraz bezpieczeństwo stosowania. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę właściwości farmakokinetycznych rozuwastatyny z uwzględnieniem kluczowych parametrów i procesów zachodzących w organizmie pacjenta.

Wchłanianie

Po podaniu doustnym rozuwastatyna osiąga maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) po upływie około 5 godzin. Bezwzględna biodostępność substancji czynnej jest stosunkowo niska i wynosi około 20%. ¹

Dystrybucja

Rozuwastatyna charakteryzuje się znacznym stopniem wychwytu przez wątrobę, która stanowi główne miejsce powstawania cholesterolu oraz usuwania cholesterolu LDL (LDL-C). Objętość dystrybucji rozuwastatyny wynosi około 134 litrów. Istotnym aspektem dystrybucji jest wysoki stopień wiązania z białkami osocza – rozuwastatyna wiąże się głównie z albuminami w około 90%. ²

Metabolizm

Rozuwastatyna podlega metabolizmowi w niewielkim stopniu, obejmującym tylko około 10% substancji. Badania metabolizmu przeprowadzone in vitro z wykorzystaniem ludzkich hepatocytów wykazały, że rozuwastatyna wykazuje małe powinowactwo do enzymów układu cytochromu P450. Głównym izoenzymem odpowiedzialnym za metabolizm rozuwastatyny jest CYP 2C9, natomiast w mniejszym stopniu w procesie tym uczestniczą izoenzymy 2C19, 3A4 i 2D6. ³

W procesie biotransformacji powstają głównie dwa rodzaje metabolitów:

• N-demetylowane pochodne – wykazujące około 50% mniejszą aktywność niż rozuwastatyna
• Laktonowe pochodne – uważane za nieaktywne klinicznie

Warto podkreślić, że rozuwastatyna hamuje ponad 90% aktywności reduktazy HMG-CoA, co odpowiada za jej działanie terapeutyczne. ⁴

Eliminacja

Eliminacja rozuwastatyny zachodzi dwoma głównymi drogami:

• Około 90% rozuwastatyny jest wydalane w postaci niezmienionej z kałem (zarówno część wchłonięta, jak i niewchłonięta)
• Pozostała część jest wydalana z moczem, przy czym około 5% wydalane jest z moczem w postaci niezmienionej

Okres półtrwania w fazie eliminacji (t₁/₂) wynosi około 19 godzin i co istotne, nie zwiększa się przy stosowaniu większych dawek. Średni klirens osoczowy rozuwastatyny kształtuje się na poziomie około 50 l/h (współczynnik odchylenia 21,7%). ⁵

Kluczowym mechanizmem w eliminacji rozuwastatyny jest jej wychwytywanie przez komórki wątroby, które zachodzi za pośrednictwem transportera OATP-C (polipeptyd transportujący aniony organiczne C) – białka transportowego w błonie komórki wątroby. Transporter ten odgrywa istotną rolę w procesie eliminacji rozuwastatyny przez wątrobę. ⁶

Liniowość farmakokinetyki

Ekspozycja ustrojowa na rozuwastatynę zwiększa się proporcjonalnie do podanej dawki, co świadczy o liniowej farmakokinetyce leku w całym zakresie stosowanych dawek. Istotną cechą farmakokinetyki rozuwastatyny jest stabilność jej parametrów farmakokinetycznych przy wielokrotnym podawaniu w ciągu doby. ⁷

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Wpływ wieku i płci

Badania farmakokinetyczne wykazały brak istotnego klinicznie wpływu wieku i płci dorosłych pacjentów na właściwości farmakokinetyczne rozuwastatyny. Ekspozycja na rozuwastatynę u dzieci i młodzieży z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną wydaje się być porównywalna lub nawet mniejsza niż obserwowana u dorosłych pacjentów z dyslipidemią. ⁸

Wpływ rasy

Różnice rasowe odgrywają istotną rolę w farmakokinetyce rozuwastatyny:

• U pacjentów rasy azjatyckiej (pochodzących z Japonii, Chin, Filipin, Wietnamu i Korei) stwierdzono około 2-krotne zwiększenie powierzchni pola pod krzywą (AUC) w porównaniu z rasą zachodnio-kaukaską
• U Hindusów obserwuje się 1,3-krotne zwiększenie powierzchni pola pod krzywą i Cmax
• Badania farmakokinetyczne nie wykazały istotnych klinicznie różnic między populacją kaukaską a negroidalną

Dokładny mechanizm tych różnic nie został w pełni wyjaśniony i nie ustalono, w jakim stopniu mają one związek z czynnikami środowiskowymi lub genetycznymi. ⁹

Niewydolność nerek

Wpływ zaburzeń czynności nerek na farmakokinetykę rozuwastatyny zależy od stopnia niewydolności:

• Łagodne i umiarkowane zaburzenia czynności nerek nie wpływają istotnie na stężenie rozuwastatyny lub N-demetylowanych metabolitów w osoczu
• U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) obserwuje się 3-krotne zwiększenie stężenia rozuwastatyny w osoczu i 9-krotne zwiększenie stężenia N-demetylowanych metabolitów w porównaniu z wartościami u zdrowych ochotników
• U pacjentów dializowanych stężenie rozuwastatyny w stanie stacjonarnym jest o około 50% większe niż u zdrowych ochotników

Powyższe dane wskazują na konieczność dostosowania dawkowania u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek. <sup data-drug="Rosufy" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="W badaniach u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek o różnym nasileniu stwierdzono, że łagodne i umiarkowane zaburzenia czynności nerek nie wpływają na stężenie rozuwastatyny lub N-demetylowanych metabolitów w osoczu. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CrCl10

Niewydolność wątroby

Farmakokinetyka rozuwastatyny u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby zależy od stopnia niewydolności ocenianej według skali Child-Pugh:

• U pacjentów z 7 punktami lub mniejszą liczbą punktów w skali Child-Pugh nie stwierdzono zwiększonej ekspozycji na rozuwastatynę
• U pacjentów z 8 i 9 punktami w skali Child-Pugh obserwowano co najmniej 2-krotne zwiększenie ekspozycji w porównaniu z pacjentami o mniejszej liczbie punktów
• Brak jest danych dotyczących pacjentów z powyżej 9 punktami w skali Child-Pugh

Dane te wskazują na konieczność dostosowania dawkowania u pacjentów z cięższymi postaciami niewydolności wątroby. ¹¹

Polimorfizmy genetyczne

Dystrybucja i metabolizm rozuwastatyny, podobnie jak innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA, są związane z czynnością specyficznych białek transportujących – OATP1B1 oraz BCRP. U pacjentów z określonymi polimorfizmami genetycznymi tych transporterów istnieje ryzyko wystąpienia zwiększonej ekspozycji na rozuwastatynę:

• Indywidualne polimorfizmy SLCO1B1 c.521CC (gen kodujący OATP1B1) oraz ABCG2 c.421AA (gen kodujący BCRP) są związane z większą ekspozycją (AUC) na rozuwastatynę w porównaniu z genotypami SLCO1B1 c.521TT lub ABCG2 c.421CC

W rutynowej praktyce klinicznej nie wykonuje się genotypowania w kierunku tych polimorfizmów, jednak u pacjentów ze zidentyfikowanymi polimorfizmami zaleca się stosowanie mniejszej dawki leku Rosufy. ¹²

Dzieci i młodzież

Przeprowadzono dwa badania farmakokinetyczne z zastosowaniem rozuwastatyny w postaci tabletek u dzieci i młodzieży z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną w wieku 10-17 lub 6-17 lat (łącznie 214 pacjentów). Wyniki tych badań wykazały, że:

• Ekspozycja na działanie leku u dzieci i młodzieży jest porównywalna lub mniejsza niż ekspozycja u pacjentów dorosłych
• Ekspozycja na rozuwastatynę była przewidywalna w odniesieniu do dawki oraz czasu w okresie 2-letnim

Dane te potwierdzają bezpieczeństwo stosowania rozuwastatyny w populacji pediatrycznej w zakresie jej właściwości farmakokinetycznych. ¹³