Właściwości farmakokinetyczne rywaroksabanu

Rywaroksaban charakteryzuje się przewidywalnym profilem farmakokinetycznym, co stanowi jego istotną zaletę w praktyce klinicznej. Poniżej przedstawiono szczegółowe dane dotyczące właściwości farmakokinetycznych leku RIXACAM (rywaroksaban) w dawce 10 mg, bazując na kompleksowych badaniach klinicznych.¹

Wchłanianie i biodostępność

Rywaroksaban charakteryzuje się szybkim wchłanianiem po podaniu doustnym. Maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) osiągane jest w czasie od 2 do 4 godzin po przyjęciu tabletki. Proces wchłaniania jest niemal całkowity, a biodostępność po podaniu doustnym jest wysoka, wynosząc 80-100% dla dawki 10 mg. Co istotne, przyjmowanie rywaroksabanu w dawce 10 mg z pokarmem nie wpływa na parametry farmakokinetyczne AUC (pole pod krzywą stężenia w czasie) ani na Cmax, co umożliwia elastyczne dawkowanie względem posiłków.²

Farmakokinetyka rywaroksabanu wykazuje prawie liniową charakterystykę w zakresie dawek do około 15 mg raz na dobę. Przy większych dawkach obserwuje się wchłanianie ograniczane uwalnianiem, co prowadzi do zmniejszonej biodostępności i współczynnika wchłaniania wraz ze zwiększaniem dawki. Efekt ten jest bardziej wyraźny w stanie na czczo niż po posiłku.³

Istotnym aspektem farmakokinetyki rywaroksabanu jest zależność wchłaniania od miejsca uwalniania leku w przewodzie pokarmowym. Badania wykazały 29% zmniejszenie AUC i 56% zmniejszenie Cmax w przypadku uwalniania granulatu rywaroksabanu w proksymalnym odcinku jelita cienkiego w porównaniu z tabletką. Ekspozycja na lek ulega dalszemu zmniejszeniu, gdy rywaroksaban jest uwalniany w dystalnej części jelita cienkiego lub okrężnicy wstępującej. Z tego powodu należy unikać podawania rywaroksabanu dystalnie od żołądka.⁴

Dane badawcze potwierdzają również, że dostępność biologiczna (AUC i Cmax) jest porównywalna dla 20 mg rywaroksabanu podawanego doustnie w postaci rozgniecionej tabletki wymieszanej w przecierze jabłkowym lub w postaci wodnej zawiesiny, podawanej przez zgłębnik żołądkowy, w porównaniu z całą tabletką. Ze względu na przewidywalny, proporcjonalny do dawki profil farmakokinetyczny rywaroksabanu, wyniki te mają prawdopodobnie zastosowanie również dla mniejszych dawek.⁵

Dystrybucja

Rywaroksaban w znacznym stopniu wiąże się z białkami osocza – w około 92% do 95%, głównie z albuminami. Objętość dystrybucji jest umiarkowana, a objętość dystrybucji w stanie równowagi (Vss) wynosi około 50 litrów. Te parametry wskazują na dobrą penetrację leku do tkanek i przestrzeni pozanaczyniowej.⁶

Metabolizm i eliminacja

Metabolizm i eliminacja rywaroksabanu przebiega kilkoma drogami. Około 2/3 podanej dawki rywaroksabanu podlega przemianom metabolicznym, z czego połowa jest wydalana przez nerki, a druga połowa z kałem. Pozostała 1/3 podanej dawki rywaroksabanu jest wydalana w postaci niezmienionego związku przez nerki z moczem, głównie poprzez aktywne wydzielanie nerkowe.⁷

Metabolizm rywaroksabanu zachodzi za pośrednictwem enzymów CYP3A4, CYP2J2 oraz w procesach niezależnych od cytochromu P450. Główne mechanizmy biotransformacji obejmują oksydacyjny rozkład części morfolinonowej oraz hydrolizę wiązań amidowych. Badania in vitro wykazały, że rywaroksaban jest substratem dla białek transportowych P-gp (P-glikoproteiny) oraz białka Bcrp (ang. Breast Cancer Resistance Protein).⁸

Rywaroksaban w niezmienionej postaci jest najważniejszym związkiem obecnym w ludzkim osoczu; nie występuje ani główny, ani aktywny krążący metabolit. Klirens ogólnoustrojowy wynosi około 10 L/h, co klasyfikuje rywaroksaban jako substancję o małym klirensie.⁹

Po dożylnym podaniu dawki 1 mg okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi około 4,5 godziny. Po podaniu doustnym eliminacja jest ograniczana szybkością wchłaniania. Eliminacja rywaroksabanu z osocza następuje z końcowym okresem półtrwania wynoszącym od 5 do 9 godzin u młodych osób oraz 11 do 13 godzin u osób w podeszłym wieku, co wskazuje na zależność farmakokinetyki od wieku pacjenta.¹⁰

Farmakokinetyka w szczególnych populacjach pacjentów

Płeć

Dane kliniczne nie wykazują istotnych różnic we właściwościach farmakokinetycznych i farmakodynamicznych rywaroksabanu pomiędzy pacjentami płci męskiej i żeńskiej. Brak konieczności dostosowania dawki ze względu na płeć stanowi praktyczną zaletę w codziennym stosowaniu leku.¹¹

Wiek

U pacjentów w podeszłym wieku obserwuje się wyższe stężenia rywaroksabanu w osoczu w porównaniu z osobami młodszymi. Średnie wartości pola pod krzywą zależności stężenia od czasu (AUC) są około 1,5-krotnie wyższe, głównie z powodu zmniejszonego (pozornego) całkowitego i nerkowego klirensu. Mimo to, nie ma potrzeby modyfikacji dawkowania ze względu na wiek.¹²

Masa ciała

Dla skrajnych wartości masy ciała (<50 kg lub >120 kg) stwierdzano jedynie niewielki wpływ na stężenie rywaroksabanu w osoczu (mniej niż 25%). Konsekwentnie, nie ma potrzeby zmiany dawkowania ze względu na masę ciała pacjenta.¹³

Różnice między grupami etnicznymi

Badania farmakokinetyczne i farmakodynamiczne nie wykazały istotnych klinicznie różnic we właściwościach rywaroksabanu pomiędzy pacjentami należącymi do ras: kaukaskiej, afroamerykańskiej, latynoskiej, japońskiej lub chińskiej. Ta homogenność właściwości farmakokinetycznych niezależnie od pochodzenia etnicznego stanowi istotną zaletę leku w kontekście globalnego stosowania.¹⁴

Zaburzenia czynności wątroby

Wpływ zaburzeń czynności wątroby na właściwości farmakokinetyczne rywaroksabanu zależy od nasilenia tych zaburzeń:

• U pacjentów z marskością wątroby przebiegającą z łagodnym zaburzeniem czynności (stopień A wg klasyfikacji Child Pugh) stwierdzono jedynie niewielkie zmiany we właściwościach farmakokinetycznych rywaroksabanu (średnio 1,2-krotne zwiększenie AUC rywaroksabanu), które były prawie porównywalne do wyników w odpowiadającej im zdrowej grupie kontrolnej.¹⁵
• U pacjentów z marskością wątroby i umiarkowanym zaburzeniem czynności (stopień B wg klasyfikacji Child Pugh) stwierdzono znaczące, 2,3-krotne zwiększenie średniego AUC rywaroksabanu w porównaniu do zdrowych ochotników. Wartość AUC dla niezwiązanego rywaroksabanu była 2,6-krotnie większa. U pacjentów z tej grupy, podobnie jak u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek, stwierdzano zmniejszone wydalanie rywaroksabanu przez nerki.¹⁶
• Brak jest danych dotyczących pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby.¹⁷

W badaniach farmakodynamicznych wykazano, że u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby, w porównaniu do zdrowych ochotników, zahamowanie aktywności czynnika Xa było 2,6-krotnie silniejsze, a czas protrombinowy (PT) był 2,1-krotnie bardziej wydłużony. Pacjenci ci byli bardziej podatni na działanie rywaroksabanu, co objawiało się bardziej stromym nachyleniem krzywej zależności PK/PD pomiędzy stężeniem a PT.¹⁸

Ze względu na zwiększone ryzyko krwawienia, stosowanie rywaroksabanu jest przeciwwskazane u pacjentów z chorobą wątroby, która wiąże się z koagulopatią, w tym u pacjentów z marskością wątroby stopnia B i C wg klasyfikacji Child Pugh.¹⁹

Zaburzenia czynności nerek

Zaburzenia czynności nerek mają istotny wpływ na farmakokinetykę rywaroksabanu. Zwiększenie ekspozycji na lek jest skorelowane ze stopniem zaburzenia czynności nerek, co stwierdzono na podstawie oznaczeń klirensu kreatyniny:

Brak jest danych pochodzących od pacjentów z klirensem kreatyniny <15 mL/min. Ze względu na wysoki stopień wiązania z białkami osocza krwi nie należy spodziewać się, że rywaroksaban będzie podlegał skutecznej dializie.²⁰

W kontekście zaburzeń czynności nerek należy przestrzegać następujących zaleceń:

• Nie zaleca się stosowania rywaroksabanu u pacjentów z klirensem kreatyniny <15 mL/min.
• Należy zachować ostrożność stosując rywaroksaban u pacjentów z klirensem kreatyniny 15-29 mL/min.²¹

Dane farmakokinetyczne w populacji pacjentów

U pacjentów przyjmujących rywaroksaban 10 mg raz na dobę w profilaktyce żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, średnia geometryczna stężenia (90% przedział predykcji) w okresie 2-4 godzin oraz około 24 godziny po podaniu (odpowiadające w przybliżeniu maksymalnym i minimalnym stężeniom w przedziale dawkowania) wynosiła odpowiednio 101 (7-273) i 14 (4-51) μg/L.²²

Zależność farmakokinetyczno-farmakodynamiczna

Badania kliniczne pozwoliły ocenić zależność farmakokinetyczno-farmakodynamiczną (PK/PD) pomiędzy stężeniem rywaroksabanu w osoczu a kilkoma farmakodynamicznymi punktami końcowymi (hamowanie czynnika Xa, PT, APTT, HepTest) w szerokim zakresie dawek (5-30 mg stosowane dwa razy na dobę).²³

Zależność między stężeniem rywaroksabanu a aktywnością czynnika Xa najlepiej opisywał model Emax. Dla czasu protrombinowego (PT) zwykle lepszy był model odcięcia liniowego. W zależności od tego, jaki odczynnik zastosowano do określenia PT, otrzymywano znaczące różnice w nachyleniu krzywej.²⁴

Po zastosowaniu odczynnika Neoplastin, wyjściowy PT wynosił 13 sekund, a nachylenie krzywej około 3 do 4 s/(100 μg/l). Wyniki analiz PK/PD z badań II oraz III fazy były zgodne z wynikami uzyskanymi w badaniach z udziałem zdrowych ochotników.²⁵

U pacjentów poddawanych zabiegom operacyjnym obserwowano różnice w wyjściowych wartościach aktywności czynnika Xa i PT w związku z samym zabiegiem, co przejawiało się w różnicach stopnia nachylenia krzywej zależności stężenia od PT pomiędzy dniem po zabiegu chirurgicznym a stanem równowagi.²⁶

Farmakokinetyka u dzieci i młodzieży

Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności rywaroksabanu u dzieci i młodzieży w wieku do 18 lat we wskazaniu profilaktyki pierwotnej żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ). Z tego względu brak jest danych farmakokinetycznych dla tej grupy wiekowej.²⁷