Właściwości farmakodynamiczne rywastygminy

Rywastygmina należy do grupy farmakoterapeutycznej leków psychoanaleptycznych, a dokładniej inhibitorów cholinoesterazy, sklasyfikowanych kodem ATC: N06D A03. Mechanizm działania rywastygminy opiera się na hamowaniu aktywności enzymów acetylocholinoesterazy (AChE) i butyrylocholinoesterazy (BuChE) z grupy karbaminianów. Działanie to usprawnia cholinergiczne przekaźnictwo neurosynaptyczne poprzez spowolnienie procesu rozkładu acetylocholiny uwalnianej przez funkcjonalne neurony cholinergiczne. Ten mechanizm pozwala na pozytywne oddziaływanie na objawy ubytkowe dotyczące procesów poznawczych u pacjentów cierpiących na otępienie związane zarówno z chorobą Alzheimera, jak i chorobą Parkinsona.¹

Mechanizm biochemiczny działania

Rywastygmina oddziałuje na cholinoesterazy tworząc z nimi kompleks za pomocą wiązania kowalencyjnego, co prowadzi do ich czasowej inaktywacji. Badania farmakodynamiczne wykazały, że u zdrowych młodych mężczyzn podanie doustne rywastygminy w dawce 3 mg powoduje zmniejszenie aktywności acetylocholinoesterazy w płynie mózgowo-rdzeniowym o około 40% w ciągu pierwszych 1,5 godziny po przyjęciu leku. Następnie obserwuje się stopniowy powrót aktywności enzymu do wartości wyjściowych po około 9 godzinach od osiągnięcia maksymalnego efektu hamującego.²

W przypadku pacjentów z chorobą Alzheimera wykazano, że stopień hamowania aktywności acetylocholinoesterazy przez rywastygminę w płynie mózgowo-rdzeniowym jest zależny od dawki, osiągając maksymalny efekt przy dawkach do 6 mg dwa razy na dobę (nie prowadzono badań z większymi dawkami). Co istotne, hamowanie aktywności butyrylocholinoesterazy w płynie mózgowo-rdzeniowym u 14 pacjentów z chorobą Alzheimera leczonych rywastygminą wykazało podobny profil do hamowania aktywności AChE.³

Badania kliniczne w otępieniu typu alzheimerowskiego

Skuteczność kliniczna rywastygminy w leczeniu otępienia typu alzheimerowskiego została udowodniona w badaniach klinicznych przy zastosowaniu trzech niezależnych, specyficznych kryteriów oceny. Pomiary efektów terapeutycznych przeprowadzano w regularnych odstępach czasu podczas 6-miesięcznego okresu leczenia. Do narzędzi oceny włączono:⁴

• ADAS-Cog (Alzheimer’s Disease Assessment Scale) – skala oceniająca zdolności poznawcze
• CIBIC-Plus (Clinician Interview Based Impression of Change) – ogólna ocena zdolności pacjenta do pojmowania przeprowadzona przez lekarza z uwzględnieniem informacji od opiekuna
• PDS (Progressive Deterioration Scale) – ocena dokonana przez opiekuna dotycząca sprawności pacjenta w wykonywaniu codziennych czynności, takich jak higiena osobista, spożywanie posiłków, ubieranie się, udział w pracach domowych (np. zakupy), orientacja w terenie oraz zdolność zarządzania finansami⁵

Do badań kwalifikowano pacjentów, u których wynik badania MMSE (Mini-Mental State Examination) mieścił się w przedziale 10-24 punktów.⁶

Wyniki badań w otępieniu alzheimerowskim

Zestawienie wyników dotyczących pacjentów z klinicznie istotną reakcją na leczenie pochodzi z dwóch wieloośrodkowych, 26-tygodniowych badań klinicznych z zastosowaniem zmiennych dawek, przeprowadzonych u pacjentów z łagodną do umiarkowanie ciężkiej postacią otępienia typu alzheimerowskiego. Istotną klinicznie poprawę stanu pacjenta zdefiniowano a priori jako:⁷

• poprawę o przynajmniej 4 punkty w skali ADAS-Cog
• poprawę w skali CIBIC-Plus
• poprawę o przynajmniej 10% w skali PDS⁸

W retrospektywnie zdefiniowanej reakcji na leczenie wymagano poprawy o 4 punkty lub większej w skali ADAS-Cog, przy jednoczesnym braku pogorszenia w skali CIBIC-Plus i braku pogorszenia w skali PDS. Średnia dawka dobowa potrzebna do uzyskania odpowiedzi klinicznej według tej definicji u pacjentów przyjmujących rywastygminę w zakresie od 6 do 12 mg wynosiła 9,3 mg.⁹

Należy zaznaczyć, że skale stosowane w tym wskazaniu różnią się od skal stosowanych w ocenie innych preparatów i nie jest możliwe bezpośrednie porównanie wyników uzyskanych po zastosowaniu różnych produktów leczniczych.¹⁰

Badania kliniczne w otępieniu związanym z chorobą Parkinsona

Skuteczność rywastygminy u pacjentów z otępieniem związanym z chorobą Parkinsona została potwierdzona w 24-tygodniowym, wieloośrodkowym, podwójnie zaślepionym badaniu głównym, kontrolowanym placebo oraz w jego otwartej fazie przedłużonej, która również trwała 24 tygodnie. Pacjenci uczestniczący w tym badaniu osiągnęli wynik w skali MMSE w przedziale 10-24 punktów.¹¹

Narzędzia oceny w badaniach otępienia w chorobie Parkinsona

Skuteczność rywastygminy oceniano za pomocą dwóch niezależnych skal, a oceny dokonywano w regularnych odstępach czasu podczas 6-miesięcznego leczenia:¹²

• ADAS-Cog – skala służąca do oceny zdolności poznawczych
• ADCS-CGIC (Alzheimer’s Disease Cooperative Study-Clinician’s Global Impression of Change) – skala oceny globalnej¹³

Efektywność terapeutyczna w podgrupach pacjentów

Chociaż skuteczność leczenia rywastygminą obserwowano w całej badanej populacji pacjentów z otępieniem związanym z chorobą Parkinsona, analiza danych sugeruje, że lepsze działanie terapeutyczne w porównaniu z placebo uzyskano w dwóch szczególnych podgrupach:¹⁴

• Pacjenci z umiarkowanym otępieniem związanym z chorobą Parkinsona
• Pacjenci z omamami wzrokowymi