Właściwości farmakokinetyczne rysperydonu

Rysperydon, substancja czynna produktu leczniczego Risperon, charakteryzuje się kompleksowym profilem farmakokinetycznym. Lek jest metabolizowany do 9-hydroksyrysperydonu, który wykazuje podobne właściwości farmakologiczne do związku macierzystego. Razem tworzą tzw. czynną frakcję przeciwpsychotyczną, odpowiedzialną za efekt terapeutyczny leku.¹

Wchłanianie

Po podaniu doustnym rysperydon jest całkowicie wchłaniany z przewodu pokarmowego, osiągając maksymalne stężenie w osoczu krwi (Cmax) w ciągu 1-2 godzin od przyjęcia. Charakteryzuje się wysoką bezwzględną dostępnością biologiczną wynoszącą 70% (CV=25%). Względna dostępność biologiczna substancji czynnej uwolnionej z tabletki w porównaniu z roztworem jest bardzo wysoka i wynosi 94% (CV=10%). Co istotne z klinicznego punktu widzenia, obecność pokarmu nie wpływa na wchłanianie leku, co oznacza, że rysperydon może być podawany zarówno w trakcie posiłków, jak i między nimi, bez obawy o zmianę parametrów farmakokinetycznych.²

Stan stacjonarny rysperydonu jest osiągany stosunkowo szybko – u większości pacjentów już w ciągu jednego dnia stosowania leku. Natomiast dla metabolitu, 9-hydroksyrysperydonu, stan stacjonarny występuje nieco później, po 4-5 dniach regularnego podawania leku.³

Dystrybucja

Dystrybucja rysperydonu w organizmie przebiega szybko. Objętość dystrybucji wynosi od 1 do 2 l/kg, co wskazuje na znaczne przenikanie leku do tkanek. W osoczu krwi rysperydon wiąże się z białkami osoczowymi, głównie z albuminami i kwaśną alfa-1-glikoproteiną. Stopień wiązania z białkami osocza jest wysoki i wynosi 90% dla rysperydonu oraz 77% dla jego głównego metabolitu, 9-hydroksyrysperydonu.⁴

Metabolizm i eliminacja

Rysperydon podlega intensywnemu metabolizmowi wątrobowemu. Główną drogą metabolizmu jest hydroksylacja z udziałem izoenzymu CYP 2D6 cytochromu P450, prowadząca do powstania 9-hydroksyrysperydonu o podobnej aktywności farmakologicznej. Warto podkreślić, że izoenzym CYP 2D6 podlega polimorfizmowi genetycznemu, co prowadzi do występowania w populacji osób o różnej aktywności tego enzymu:⁵

• Osoby intensywnie metabolizujące – charakteryzują się szybkim przekształcaniem rysperydonu do 9-hydroksyrysperydonu, co skutkuje mniejszym stężeniem związku macierzystego, a większym stężeniem metabolitu
• Osoby słabo metabolizujące – przekształcają rysperydon znacznie wolniej, co prowadzi do wyższych stężeń związku macierzystego i niższych stężeń 9-hydroksyrysperydonu

Pomimo różnic w proporcjach między rysperydonem a 9-hydroksyrysperydonem, farmakokinetyka czynnej frakcji przeciwpsychotycznej (suma rysperydonu i 9-hydroksyrysperydonu) po podaniu dawki jednorazowej i dawek wielokrotnych jest podobna w obu populacjach.⁶

Oprócz głównej ścieżki metabolicznej występuje również N-dealkilacja rysperydonu. Badania in vitro z wykorzystaniem ludzkich mikrosomów wątrobowych wykazały, że rysperydon w stężeniach klinicznie istotnych nie hamuje znacząco metabolizmu innych leków, który jest katalizowany przez izoenzymy cytochromu P450, w tym CYP 1A2, CYP 2A6, CYP 2C8/9/10, CYP 2D6, CYP 2E1, CYP 3A4 i CYP 3A5.⁷

Eliminacja rysperydonu i jego metabolitów zachodzi głównie przez nerki. W ciągu tygodnia od podania leku, z moczem wydalane jest 70% dawki, a z kałem 14%. W moczu rysperydon oraz 9-hydroksyrysperydon stanowią 35-45% podanej dawki, a pozostała część to nieaktywne metabolity.⁸

U pacjentów z psychozami okres półtrwania rysperydonu po podaniu doustnym wynosi około 3 godzin. Dla 9-hydroksyrysperydonu oraz czynnej frakcji przeciwpsychotycznej okres półtrwania w fazie eliminacji jest znacznie dłuższy i wynosi 24 godziny, co uzasadnia możliwość dawkowania leku raz na dobę.⁹

Liniowość farmakokinetyki

W zakresie dawek terapeutycznych stężenie rysperydonu w osoczu krwi wykazuje zależność proporcjonalną do dawki, co oznacza, że farmakokinetyka leku ma charakter liniowy.¹⁰

Farmakokinetyka w specjalnych grupach pacjentów

Osoby w podeszłym wieku

Badania dotyczące jednorazowej dawki rysperydonu podanego doustnie wykazały istotne zmiany parametrów farmakokinetycznych u osób w podeszłym wieku w porównaniu z młodymi dorosłymi:¹¹

• Większe stężenie leku w osoczu o średnio 43%
• Dłuższy okres półtrwania o 38%
• Zmniejszenie klirensu czynnej frakcji przeciwpsychotycznej o 30%

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek obserwuje się istotne zmiany w farmakokinetyce rysperydonu:¹²

Wyraźnie widoczne jest zmniejszenie klirensu czynnej frakcji przeciwpsychotycznej oraz wydłużenie okresu półtrwania wraz z narastaniem stopnia niewydolności nerek.¹³

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

U pacjentów z niewydolnością wątroby całkowite stężenie rysperydonu w osoczu krwi pozostaje prawidłowe, natomiast obserwuje się zwiększenie średniego stężenia wolnej frakcji rysperydonu o 37,1%. Jest to prawdopodobnie spowodowane zmniejszonym wiązaniem leku z białkami osocza. Klirens i okres półtrwania w fazie eliminacji rysperydonu i czynnej frakcji przeciwpsychotycznej po podaniu doustnym u dorosłych z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby nie różnią się znacząco od parametrów obserwowanych u młodych, zdrowych osób dorosłych.¹⁴

Dzieci i młodzież

Farmakokinetyka rysperydonu, 9-hydroksyrysperydonu oraz czynnej frakcji przeciwpsychotycznej u dzieci i młodzieży jest zbliżona do obserwowanej u osób dorosłych.¹⁵

Wpływ płci, rasy i palenia tytoniu

Przeprowadzone analizy farmakokinetyki w populacji nie wykazały istotnego wpływu płci, rasy czy palenia tytoniu na parametry farmakokinetyczne rysperydonu lub jego aktywnej frakcji przeciwpsychotycznej.¹⁶