Wprowadzenie do farmakokinetyki racekadotrylu

Farmakokinetyka racekadotrylu, substancji czynnej preparatu Recenum Baby (10 mg, granulat do sporządzania zawiesiny doustnej), obejmuje procesy wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu oraz eliminacji leku z organizmu. Kompleksowa analiza tych procesów pozwala na zrozumienie zachowania substancji w organizmie po podaniu doustnym.¹

Wchłanianie racekadotrylu

Racekadotryl charakteryzuje się szybkim wchłanianiem po podaniu doustnym. Istotnym aspektem farmakokinetyki tej substancji jest fakt, że ekspozycja w stanie równowagi jest porównywalna z ekspozycją obserwowaną po podaniu pojedynczej dawki leku. Oznacza to brak kumulacji substancji czynnej przy wielokrotnym podawaniu w zalecanych odstępach czasowych.²

Dystrybucja w organizmie

Po doustnej aplikacji racekadotrylu znakowanego węglem 14C wykazano, że stężenie radioaktywnego węgla w osoczu było znacząco wyższe niż w komórkach krwi (wielokrotnie) oraz trzykrotnie wyższe niż w całej krwi. Świadczy to o niskim stopniu wiązania leku z elementami morfotycznymi krwi.³

Dystrybucja w innych tkankach organizmu określana jest jako umiarkowana, co potwierdza średnia względna objętość dystrybucji w osoczu wynosząca 66,4 kg. Aktywny metabolit racekadotrylu – tiorfan [(RS)-N-(1-oksy-2-(merkaptometylo)-3-fenylopropylo) glicyna] – wykazuje wysoki stopień wiązania z białkami osocza, gdzie aż 90% metabolitu wiąże się głównie z albuminami.⁴

Inhibicja enkefalinazy

Efekt farmakodynamiczny racekadotrylu zależy bezpośrednio od dawki. Maksymalna inhibicja enkefalinazy w osoczu występuje po około 2 godzinach od podania leku. Przy dawce 1,5 mg/kg osiągane jest zahamowanie aktywności enzymu na poziomie 90%. Czas trwania inhibicji enkefalinazy utrzymuje się przez około 8 godzin.⁵

Metabolizm racekadotrylu

Okres półtrwania racekadotrylu, oceniany na podstawie stopnia zahamowania enkefalinazy w osoczu, wynosi około 3 godziny. Substancja podlega szybkiej hydrolizie do tiorfanu [(RS)-N-(1-oksy-2-(merkaptometylo)-3-fenylopropylo) glicyny], który jest aktywnym metabolitem.⁶

Tiorfan ulega dalszym przemianom do nieaktywnych metabolitów, takich jak:

• sulfotlenek S-metylotiorfanu
• S-metylotiorfan
• kwas 2-metanosulfinylometylopropionowy
• kwas 2-metylosulfanylometylopropionowy

Wymienione metabolity stanowią łącznie ponad 10% wyjściowej ekspozycji ogólnoustrojowej na lek. Dodatkowo w moczu i kale zidentyfikowano inne, mniej znaczące metabolity.⁷

Interakcje z enzymami metabolizującymi

Badania in vitro dostarczyły istotnych informacji na temat potencjalnych interakcji racekadotrylu z enzymami metabolizującymi inne leki:

• Racekadotryl, tiorfan oraz cztery główne nieaktywne metabolity nie hamują aktywności izoform CYP (3A4, 2D6, 2C9, 1A2 i 2C19) w stopniu istotnym klinicznie⁸
• Racekadotryl, tiorfan oraz ich główne nieaktywne metabolity nie indukują aktywności głównych enzymów CYP (rodzina 3A, 2A6, 2B6, 2C9/2C19, rodzina 1A, 2E1) ani enzymów UGT (uczestniczących w procesach glukuronidacji) w stopniu istotnym klinicznie⁹

Farmakokinetyka w populacji pediatrycznej

W populacji pediatrycznej parametry farmakokinetyczne są zbliżone do tych obserwowanych u dorosłych. Maksymalne stężenie (Cmax) osiągane jest po 2,5 godziny od podania. Wielokrotne podawanie leku co 8 godzin przez 7 dni nie prowadzi do kumulacji substancji czynnej w organizmie.¹⁰

Eliminacja racekadotrylu

Racekadotryl jest usuwany z organizmu w postaci zarówno aktywnych, jak i nieaktywnych metabolitów. Główna droga eliminacji prowadzi przez nerki, odpowiadające za wydalanie 81,4% podanej dawki. Znacznie mniejsza część (około 8%) jest wydalana z kałem. Wydalanie przez płuca jest marginalne i stanowi mniej niż 1% podanej dawki.¹¹