Właściwości farmakokinetyczne rywaroksabanu

Charakterystyka farmakokinetyczna rywaroksabanu opiera się na szeregu parametrów określających jego wchłanianie, dystrybucję, metabolizm i eliminację z organizmu. Właściwości te zostały szczegółowo zbadane u różnych grup pacjentów, z uwzględnieniem czynników wpływających na zmienność parametrów farmakokinetycznych.¹

Wchłanianie i biodostępność

Rywaroksaban charakteryzuje się szybkim wchłanianiem po podaniu doustnym. Maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) osiągane jest w czasie 2-4 godzin po przyjęciu tabletki. Wchłanianie po podaniu doustnym jest niemal całkowite, a biodostępność dla tabletki 2,5 mg jest wysoka, wynosząca 80-100%, niezależnie od przyjmowania pokarmu. Przyjmowanie rywaroksabanu w dawce 2,5 mg z posiłkiem lub bez posiłku nie wpływa na wartości parametrów AUC i Cmax, co daje elastyczność w stosowaniu leku.²

Liniowość farmakokinetyki

Farmakokinetyka rywaroksabanu wykazuje cechy prawie liniowe w zakresie dawek do około 15 mg raz na dobę. Przy wyższych dawkach obserwuje się wchłanianie ograniczane uwalnianiem, co prowadzi do zmniejszonej biodostępności i zmniejszonego współczynnika wchłaniania wraz ze zwiększaniem dawki. Efekt ten jest wyraźniejszy w warunkach na czczo niż po posiłku. Zmienność farmakokinetyki rywaroksabanu jest określana jako umiarkowana, ze zmiennością osobniczą (CV%) wynoszącą od 30% do 40%.³

Zależność od miejsca uwalniania w przewodzie pokarmowym

Wchłanianie rywaroksabanu wykazuje istotną zależność od miejsca jego uwalniania w przewodzie pokarmowym. Przy uwalnianiu granulatu rywaroksabanu w proksymalnym odcinku jelita cienkiego obserwowano 29% zmniejszenie AUC i 56% zmniejszenie Cmax w porównaniu z tabletką. Ekspozycja ulega dalszemu zmniejszeniu przy uwalnianiu leku w dystalnej części jelita cienkiego lub okrężnicy wstępującej. Z tego powodu należy unikać podawania rywaroksabanu dystalnie od żołądka, gdyż może to prowadzić do zmniejszonego wchłaniania i obniżonej ekspozycji na rywaroksaban.⁴

Alternatywne drogi podania

Badania biodostępności wykazały, że dostępność biologiczna (AUC i Cmax) rywaroksabanu w dawce 20 mg podawanego w postaci rozgniecionej tabletki wymieszanej z przecierem jabłkowym lub w postaci wodnej zawiesiny podawanej przez zgłębnik żołądkowy z płynnym posiłkiem jest porównywalna z całą tabletką. Biorąc pod uwagę przewidywalny, proporcjonalny do dawki profil farmakokinetyczny rywaroksabanu, wyniki te można prawdopodobnie ekstrapolować na mniejsze dawki leku.⁵

Dystrybucja w organizmie

Rywaroksaban w znacznym stopniu wiąże się z białkami osocza krwi, w około 92% do 95%, głównie z albuminami. Objętość dystrybucji jest umiarkowana – objętość dystrybucji w stanie równowagi (Vss) wynosi około 50 litrów. Ten parametr wskazuje na istotną dystrybucję leku do tkanek i płynów pozanaczyniowych.⁶

Metabolizm i eliminacja

Rywaroksaban podlega złożonym procesom metabolicznym i jest eliminowany kilkoma drogami. Około 2/3 podanej dawki rywaroksabanu ulega przemianom metabolicznym, z czego połowa jest wydalana przez nerki, a druga połowa z kałem. Pozostała 1/3 podanej dawki, w postaci niezmienionego związku, jest wydalana przez nerki z moczem, głównie poprzez aktywne wydzielanie nerkowe.⁷

Szlaki metaboliczne

Metabolizm rywaroksabanu zachodzi na kilka sposobów:

• Poprzez enzymy cytochromu P450: CYP3A4 i CYP2J2
• W niezależnych od CYP przemianach

Główne mechanizmy biotransformacji obejmują:

• Oksydacyjny rozkład części morfolinonowej
• Hydrolizę wiązań amidowych

Badania in vitro wykazały, że rywaroksaban jest substratem dla białek transportowych P-gp (P-glikoproteiny) oraz białka Bcrp (ang. Bcrp – breast cancer resistance protein).⁸

Istotnym jest fakt, że rywaroksaban w niezmienionej postaci pozostaje najważniejszym związkiem obecnym w ludzkim osoczu. Nie zidentyfikowano głównych ani aktywnych krążących metabolitów, co upraszcza interpretację działania leku.⁹

Parametry klirensu i okresu półtrwania

Klirens ogólnoustrojowy rywaroksabanu wynosi około 10 l/h, co klasyfikuje go jako substancję o małym klirensie. Po dożylnym podaniu dawki 1 mg okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi około 4,5 godziny. Po podaniu doustnym eliminacja jest ograniczana szybkością wchłaniania. Eliminacja rywaroksabanu z osocza następuje z końcowym okresem półtrwania wynoszącym:¹⁰

• od 5 do 9 godzin u młodych osób
• od 11 do 13 godzin u osób w podeszłym wieku

Farmakokinetyka w szczególnych populacjach pacjentów

Różnice związane z płcią

Nie stwierdzono żadnych istotnych klinicznie różnic we właściwościach farmakokinetycznych i farmakodynamicznych rywaroksabanu pomiędzy pacjentami płci męskiej i żeńskiej, co oznacza, że modyfikacja dawkowania ze względu na płeć nie jest konieczna.¹¹

Pacjenci w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku obserwowano większe stężenia rywaroksabanu w osoczu w porównaniu z osobami młodszymi. Średnie wartości pola pod krzywą zależności stężenia od czasu (AUC) były około 1,5-krotnie większe, co wynika głównie ze zmniejszonego (pozornego) całkowitego i nerkowego klirensu. Pomimo tych różnic, modyfikacja dawkowania u osób starszych nie jest konieczna.¹²

Wpływ masy ciała

Dla skrajnych wartości masy ciała (poniżej 50 kg lub powyżej 120 kg) stwierdzano jedynie niewielki wpływ na stężenie rywaroksabanu w osoczu, nieprzekraczający 25%. Różnice te nie są na tyle istotne, aby wymagały modyfikacji dawkowania.¹³

Różnice między grupami etnicznymi

Badania farmakokinetyczne i farmakodynamiczne nie wykazały istotnych klinicznie różnic we właściwościach rywaroksabanu pomiędzy pacjentami należącymi do różnych grup etnicznych, w tym rasy kaukaskiej, afroamerykańskiej, latynoskiej, japońskiej i chińskiej. Brak różnic etnicznych eliminuje potrzebę dostosowywania dawki w zależności od pochodzenia etnicznego.¹⁴

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Wpływ zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę rywaroksabanu przedstawia się następująco:

• Łagodne zaburzenie czynności wątroby (stopień A wg klasyfikacji Child Pugh): stwierdzono jedynie niewielkie zmiany we właściwościach farmakokinetycznych (średnio 1,2-krotne zwiększenie AUC rywaroksabanu), porównywalne do zdrowej grupy kontrolnej.¹⁵
• Umiarkowane zaburzenie czynności wątroby (stopień B wg klasyfikacji Child Pugh): stwierdzono znaczące, 2,3-krotne zwiększenie średniego AUC rywaroksabanu w porównaniu do zdrowych ochotników. Wartość AUC dla niezwiązanego rywaroksabanu była 2,6-krotnie większa. U pacjentów z tej grupy, podobnie jak u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek, stwierdzano zmniejszone wydalanie rywaroksabanu przez nerki.¹⁶

W badaniach farmakodynamicznych u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby zaobserwowano:

• 2,6-krotnie silniejsze zahamowanie aktywności czynnika Xa w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami
• 2,1-krotnie większe wydłużenie PT (czasu protrombinowego)
• Większą podatność na działanie rywaroksabanu, co objawiało się bardziej stromym nachyleniem krzywej zależności PK/PD pomiędzy stężeniem i PT¹⁷

Nie ma danych dotyczących pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby. Należy podkreślić, że stosowanie rywaroksabanu jest przeciwwskazane u pacjentów z chorobą wątroby, która wiąże się z koagulopatią i ryzykiem krwawienia o znaczeniu klinicznym, w tym u pacjentów z marskością wątroby stopnia B i C wg klasyfikacji Child Pugh.¹⁸

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Ekspozycja na rywaroksaban zwiększa się wraz ze stopniem zaburzenia czynności nerek, co stwierdzono na podstawie oznaczeń klirensu kreatyniny. Obserwuje się następujące zmiany u pacjentów z różnym stopniem zaburzenia czynności nerek:

Brak jest danych pochodzących od pacjentów z klirensem kreatyniny <15 mL/min. Ze względu na wysoki stopień wiązania rywaroksabanu z białkami osocza krwi nie należy spodziewać się, że lek będzie podlegał dializie.¹⁹

Nie zaleca się stosowania rywaroksabanu u pacjentów z klirensem kreatyniny <15 mL/min. Należy zachować ostrożność stosując rywaroksaban u pacjentów z klirensem kreatyniny 15-29 mL/min.²⁰

Dane farmakokinetyczne u pacjentów

U pacjentów przyjmujących rywaroksaban w dawce 2,5 mg dwa razy na dobę w profilaktyce zdarzeń zakrzepowych na podłożu miażdżycowym u pacjentów z OZW (ostrym zespołem wieńcowym) zmierzono następujące parametry stężenia leku:

• Średnia geometryczna stężenia (90% przedział ufności) 2-4 godziny po podaniu (około maksymalnego stężenia w przedziale dawki): 47 (13-123) µg/l
• Średnia geometryczna stężenia około 12 godzin po podaniu (około minimalnego stężenia w przedziale dawki): 9,2 (4,4-18) µg/l²¹

Zależność farmakokinetyczno-farmakodynamiczna

Zależność farmakokinetyczno-farmakodynamiczną (PK/PD) pomiędzy stężeniem rywaroksabanu w osoczu i kilkoma farmakodynamicznymi punktami końcowymi oceniano w szerokim zakresie dawek (5-30 mg dwa razy na dobę). Obserwowano następujące zależności:²²

• Zależność między stężeniem rywaroksabanu a aktywnością czynnika Xa najlepiej opisywał model Emax
• Dla PT (czasu protrombinowego) lepszy był model odcięcia liniowego
• W zależności od zastosowanego odczynnika do określenia PT, otrzymywano znaczące różnice w nachyleniu krzywej
• Po zastosowaniu odczynnika Neoplastin, początkowy PT wynosił 13 s, a nachylenie krzywej około 3 do 4 s/(100 µg/l)²³

Wyniki analiz PK/PD z badań klinicznych fazy II i III były zgodne z tymi uzyskanymi w badaniach z udziałem zdrowych ochotników, co potwierdza spójność obserwowanych zależności w różnych populacjach.²⁴

Farmakokinetyka u dzieci i młodzieży

Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności rywaroksabanu dla dzieci i młodzieży w wieku do 18 lat we wskazaniach OZW (ostry zespół wieńcowy) i CAD/PAD (choroba wieńcowa/choroba tętnic obwodowych). Z tego względu brak jest danych farmakokinetycznych dla tej grupy wiekowej w tych wskazaniach.²⁵