Interakcje leku
Razarxo 2,5 mg

Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Rywaroksaban wchodzi w liczne interakcje lekowe, które mogą istotnie wpływać na jego stężenie w osoczu oraz efekt terapeutyczny. Poniższy opis przedstawia szczegółową analizę interakcji rywaroksabanu z innymi grupami leków, ze szczególnym uwzględnieniem mechanizmów i znaczenia klinicznego tych interakcji.

Interakcje z inhibitorami CYP3A4 i glikoproteiny P

Rywaroksaban jest metabolizowany przez układ enzymatyczny cytochromu P450, głównie przez izoenzym CYP3A4, a także jest substratem dla glikoproteiny P (P-gp). Leki hamujące te szlaki mogą istotnie zwiększać stężenie rywaroksabanu w osoczu.

Silne inhibitory CYP3A4 i P-gp znacząco zwiększają stężenie rywaroksabanu w osoczu. Jednoczesne podawanie ketokonazolu (400 mg raz na dobę) lub rytonawiru (600 mg 2 razy na dobę) z rywaroksabanem powoduje 2,6-/2,5-krotne zwiększenie średniego AUC oraz 1,7-/1,6-krotne zwiększenie maksymalnego stężenia (Cmax) rywaroksabanu, co wiąże się ze znacznym nasileniem działania farmakodynamicznego i może prowadzić do zwiększonego ryzyka krwawienia. Z tego powodu nie zaleca się stosowania rywaroksabanu u pacjentów jednocześnie przyjmujących ogólnoustrojowe leki przeciwgrzybicze z grupy azoli (ketokonazol, itrakonazol, worykonazol, pozakonazol) lub inhibitory proteazy HIV.¹

Inhibitory jednego ze szlaków eliminacji (CYP3A4 lub P-gp) w mniejszym stopniu zwiększają stężenie rywaroksabanu:

• Klarytromycyna (500 mg dwa razy na dobę) – silny inhibitor CYP3A4 i umiarkowany inhibitor P-gp – powoduje 1,5-krotne zwiększenie średniego AUC i 1,4-krotne zwiększenie Cmax rywaroksabanu. Interakcja ta zazwyczaj nie jest istotna klinicznie u większości pacjentów, ale może być znacząca u pacjentów z grupy wysokiego ryzyka.²
• Erytromycyna (500 mg trzy razy na dobę) – umiarkowany inhibitor CYP3A4 i P-gp – powoduje 1,3-krotne zwiększenie średniego AUC i Cmax rywaroksabanu. U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek erytromycyna prowadzi do 1,8-krotnego zwiększenia średniego AUC i 1,6-krotnego zwiększenia Cmax, natomiast u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek efekt ten jest jeszcze silniejszy (2,0-krotne zwiększenie AUC). Działanie erytromycyny ma charakter addytywny u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.³
• Flukonazol (400 mg raz na dobę) – umiarkowany inhibitor CYP3A4 – powoduje 1,4-krotne zwiększenie średniego AUC i 1,3-krotne zwiększenia Cmax rywaroksabanu. Ta interakcja zazwyczaj nie jest istotna klinicznie u większości pacjentów, ale może być znacząca u pacjentów z grupy wysokiego ryzyka, szczególnie z zaburzeniami czynności nerek.⁴
• Dronedaron – ze względu na ograniczone dane kliniczne należy unikać jednoczesnego stosowania z rywaroksabanem.⁵

Interakcje z lekami przeciwzakrzepowymi

Jednoczesne stosowanie rywaroksabanu z innymi lekami przeciwzakrzepowymi może zwiększać ryzyko krwawienia:

• Enoksaparyna (jednorazowa dawka 40 mg) w połączeniu z rywaroksabanem (jednorazowa dawka 10 mg) wykazuje addytywne działanie hamujące na aktywność czynnika Xa, bez dodatkowego wpływu na parametry krzepnięcia (PT, APTT). Enoksaparyna nie wpływa na farmakokinetykę rywaroksabanu.⁶

Należy zachować szczególną ostrożność u pacjentów stosujących jednocześnie inne produkty przeciwzakrzepowe z uwagi na zwiększone ryzyko krwawienia.⁷

Interakcje z niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi i inhibitorami agregacji płytek krwi

Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) oraz inhibitory agregacji płytek krwi mogą zwiększać ryzyko krwawienia podczas jednoczesnego stosowania z rywaroksabanem:

• Naproksen (500 mg) podawany jednocześnie z rywaroksabanem (15 mg) nie powoduje klinicznie istotnego wydłużenia czasu krwawienia, jednak u niektórych pacjentów może dojść do bardziej nasilonych działań farmakodynamicznych.⁸
• Kwas acetylosalicylowy (500 mg) w skojarzeniu z rywaroksabanem nie wykazuje istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych ani farmakodynamicznych.⁹
• Klopidogrel (300 mg w dawce nasycającej, następnie 75 mg w dawce podtrzymującej) stosowany jednocześnie z rywaroksabanem (15 mg) nie prowadzi do interakcji farmakokinetycznych, natomiast u części pacjentów może powodować znaczne wydłużenie czasu krwawienia, niezależne od agregacji płytek, stężenia P-selektyny czy aktywności receptora GPIIb/IIIa.¹⁰

Należy zachować ostrożność u pacjentów, którzy stosują jednocześnie NLPZ (w tym kwas acetylosalicylowy) oraz inhibitory agregacji płytek krwi, gdyż leki te zwiększają ryzyko krwawienia.¹¹

Interakcje z selektywnymi inhibitorami wychwytu serotoniny i noradrenaliny

Selektywne inhibitory wychwytu serotoniny (SSRI) oraz inhibitory wychwytu serotoniny i noradrenaliny (SNRI) mogą zwiększać ryzyko krwawienia podczas jednoczesnego stosowania z rywaroksabanem. W badaniach klinicznych podczas jednoczesnego stosowania tych leków z rywaroksabanem obserwowano liczebnie wyższy odsetek poważnych i innych niż poważne klinicznie istotnych krwawień. Mechanizm tej interakcji wiąże się z wpływem SSRI/SNRI na funkcję płytek krwi.¹²

Interakcje z warfaryną

Zamiana leczenia z antagonisty witaminy K (warfaryny) na rywaroksaban lub odwrotnie wymaga szczególnej uwagi:

• Zmiana leczenia z warfaryny (INR 2,0-3,0) na rywaroksaban (20 mg) lub z rywaroksabanu (20 mg) na warfarynę powoduje więcej niż addytywne zwiększenie czasu protrombinowego/INR (Neoplastin), przy czym można zaobserwować pojedyncze wartości INR do 12.¹³
• W okresie zmiany leczenia z warfaryny na rywaroksaban, do oceny działania farmakodynamicznego rywaroksabanu można stosować testy: aktywność czynnika anty-Xa, PiCT i HepTest, ponieważ są one niewrażliwe na wpływ warfaryny.¹⁴
• Po 4 dniach od ostatniej dawki warfaryny wszystkie badania (PT, APTT, hamowanie aktywności czynnika Xa i ETP) odzwierciedlają wyłącznie działanie rywaroksabanu.¹⁵
• W okresie zmiany leczenia z rywaroksabanu na warfarynę, pomiar INR ma wartość kliniczną tylko w czasie Ctrough rywaroksabanu (24 godziny po poprzedniej dawce rywaroksabanu), gdyż tylko wtedy warfaryna ma minimalny wpływ na wynik badania.¹⁶

Między warfaryną a rywaroksabanem nie obserwuje się interakcji farmakokinetycznych.¹⁷

Interakcje z induktorami CYP3A4

Jednoczesne stosowanie z silnymi induktorami CYP3A4 może znacząco obniżać stężenie rywaroksabanu w osoczu, prowadząc do zmniejszenia jego skuteczności:

• Ryfampicyna (silny induktor CYP3A4) powoduje około 50% zmniejszenie średniego AUC rywaroksabanu, ze zmniejszeniem jego działania farmakodynamicznego.¹⁸
• Inne silne induktory CYP3A4, takie jak fenytoina, karbamazepina, fenobarbital czy ziele dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum), mogą również powodować zmniejszenie stężenia rywaroksabanu w osoczu.¹⁹

Zaleca się unikanie jednoczesnego stosowania rywaroksabanu z silnymi induktorami CYP3A4, chyba że pacjent jest ściśle monitorowany pod kątem objawów zakrzepicy.²⁰

Inne interakcje lekowe

W badaniach nie stwierdzono istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych ani farmakodynamicznych po jednoczesnym podaniu rywaroksabanu z następującymi lekami:

• Midazolam (substrat CYP3A4)
• Digoksyna (substrat glikoproteiny P)
• Atorwastatyna (substrat CYP3A4 i glikoproteiny P)
• Omeprazol (inhibitor pompy protonowej)

Rywaroksaban nie hamuje ani nie indukuje żadnej z głównych izoform CYP, takich jak CYP3A4. Nie stwierdzono również interakcji z pokarmem o znaczeniu klinicznym.²¹

Wpływ na badania laboratoryjne

Rywaroksaban wpływa na wyniki badań układu krzepnięcia, takich jak czas protrombinowy (PT), czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (APTT) oraz HepTest, co jest zgodne z mechanizmem jego działania jako inhibitora czynnika Xa.²²

Interakcje z alkoholem

Chociaż nie ma bezpośrednich danych z badań klinicznych dotyczących interakcji rywaroksabanu z alkoholem, należy rozważyć potencjalne zagrożenia związane z jednoczesnym spożywaniem alkoholu podczas leczenia tym lekiem przeciwzakrzepowym:

• Spożywanie alkoholu może zwiększać ryzyko krwawienia poprzez jego bezpośredni wpływ na funkcję płytek krwi i hemostazę, co w połączeniu z przeciwzakrzepowym działaniem rywaroksabanu może nasilać ryzyko incydentów krwotocznych.
• Przewlekłe spożywanie alkoholu może wpływać na metabolizm wątrobowy leków, w tym potencjalnie rywaroksabanu, poprzez wpływ na enzymy cytochromu P450.
• Epizodyczne spożycie dużych ilości alkoholu może przejściowo zwiększać ryzyko urazów i tym samym pośrednio zwiększać ryzyko krwawienia u pacjentów przyjmujących leki przeciwzakrzepowe.

Zaleca się ostrożność i umiarkowanie w spożywaniu alkoholu podczas leczenia rywaroksabanem. Pacjenci z grupy wysokiego ryzyka krwawienia powinni zostać poinformowani o potencjalnych dodatkowych zagrożeniach związanych ze spożywaniem alkoholu podczas terapii rywaroksabanem.

Tabela interakcji rywaroksabanu z innymi produktami leczniczymi