Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Dane z badań przedklinicznych pantoprazolu (substancji czynnej produktu leczniczego Ranloc Med) dostarczają istotnych informacji dotyczących bezpieczeństwa stosowania tego leku. Kompleksowa ocena obejmowała badania farmakologiczne, toksykologiczne, genotoksyczne, rakotwórcze oraz wpływ na reprodukcję, które pozwalają na wyczerpującą ocenę profilu bezpieczeństwa substancji.¹

Badania farmakologiczne i toksykologiczne

Konwencjonalne badania farmakologiczne dotyczące bezpieczeństwa pantoprazolu nie wykazały szczególnego zagrożenia dla człowieka. Podobnie badania toksyczności po podaniu wielokrotnym oraz badania oceniające potencjał genotoksyczny nie ujawniły istotnego ryzyka.²

Potencjał rakotwórczy

Dwuletnie badania rakotwórczości pantoprazolu dostarczyły istotnych danych dotyczących potencjalnych efektów długotrwałej ekspozycji na tę substancję. U szczurów stwierdzono występowanie nowotworów neuroendokrynnych. Dodatkowo w jednym z badań zaobserwowano u tych zwierząt brodawczaki komórek nabłonka płaskiego w przedżołądku.³

Szczegółowe badania mechanizmu powstawania rakowiaków żołądka indukowanych przez podstawione benzoimidazole (do których należy pantoprazol) wyjaśniły, że jest to reakcja wtórna do znacznie zwiększonych stężeń gastryny w surowicy krwi, występujących u szczurów podczas długotrwałego podawania pantoprazolu w dużych dawkach.⁴

W dwuletnich badaniach na gryzoniach zaobserwowano również zwiększoną częstość występowania guzów wątroby u szczurów (tylko w jednym badaniu) oraz u samic myszy. Zjawisko to wyjaśniono jako zależne od dużej szybkości metabolizmu pantoprazolu w wątrobie tych zwierząt.⁵

Ponadto w jednym z dwuletnich badań u szczurów otrzymujących pantoprazol w najwyższej dawce (200 mg/kg mc.) zaobserwowano niewielkie zwiększenie częstości występowania zmian nowotworowych w tarczycy. Te zmiany nowotworowe powiązano ze zmianami rozkładu tyroksyny w wątrobie szczurów, indukowanymi przez pantoprazol. Ze względu na małe dawki lecznicze stosowane u ludzi, nie przewiduje się działań niepożądanych ze strony gruczołu tarczowego.⁶

Wpływ na reprodukcję i rozwój

W badaniach wpływu pantoprazolu na reprodukcję u szczurów w okresie około-poporodowym, skoncentrowanych na ocenie rozwoju kości, zaobserwowano oznaki toksyczności u potomstwa przy ekspozycji (Cmax) odpowiadającej około 2-krotności ekspozycji klinicznej u ludzi. Obserwowane efekty obejmowały:⁷

• Zwiększoną śmiertelność potomstwa
• Mniejszą średnią masę ciała
• Mniejszy średni przyrost masy ciała
• Zmniejszony wzrost kości

Istotne jest, że po zakończeniu fazy rekonwalescencji parametry kostne były podobne we wszystkich grupach, a masy ciała wykazywały tendencję do odwracalności po okresie rekonwalescencji bez podawania leku. Podwyższoną śmiertelność obserwowano jedynie u młodych szczurów przed zakończeniem karmienia mlekiem matki (w wieku do 21 dni), co odpowiada szacunkowo wiekowi niemowląt do 2 lat. Znaczenie kliniczne tej obserwacji dla populacji dzieci i młodzieży nie zostało jednoznacznie określone.⁸

Wcześniejsze badanie u szczurów w okresie okołoporodowym, z zastosowaniem nieznacznie mniejszych dawek pantoprazolu, nie wykazało żadnych działań niepożądanych po podaniu dawki 3 mg/kg mc., podczas gdy w późniejszym badaniu obserwowano efekty toksyczne przy dawce 5 mg/kg mc.⁹

Badania nie wykazały wpływu pantoprazolu na osłabienie płodności ani nie stwierdzono działania teratogennego. Istotnym aspektem farmakologii pantoprazolu jest jego zdolność do przenikania przez barierę łożyska, co wykazano w badaniach na szczurach. Przenikanie leku przez łożysko zwiększa się w zaawansowanej ciąży, co prowadzi do zwiększonego stężenia pantoprazolu u płodu krótko przed porodem.¹⁰

Podsumowanie danych bezpieczeństwa

Całościowa analiza danych przedklinicznych dotyczących pantoprazolu nie wykazuje istotnego ryzyka dla ludzi przy stosowaniu terapeutycznych dawek leku. Obserwowane w badaniach na zwierzętach efekty rakotwórcze występowały przy znacznie wyższych ekspozycjach niż stosowane klinicznie i wiązały się ze specyficznymi dla gryzoni mechanizmami fizjologicznymi. Toksyczność rozwojowa obserwowana w badaniach na szczurach miała charakter przejściowy i występowała przy dawkach przekraczających ekspozycję kliniczną.¹¹