Właściwości farmakodynamiczne
Ramizek Plus 10 mg + 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne leku Ramizek Plus

Ramizek Plus, dostępny w różnych dawkach zawierających ramipryl oraz bisoprololu fumaran, należy do grupy farmakoterapeutycznej: Inhibitory ACE, inne kombinacje (kod ATC: C09BX05). Preparat łączy w sobie działanie dwóch substancji aktywnych o odmiennych, lecz uzupełniających się mechanizmach farmakodynamicznych, które wspólnie wpływają na kontrolę ciśnienia tętniczego oraz funkcję sercowo-naczyniową.¹

Mechanizm działania

Bisoprolol – blokada receptorów beta-adrenergicznych

Bisoprolol jest wysoce selektywnym beta₁-adrenolitykiem, charakteryzującym się brakiem wewnętrznej aktywności sympatykomimetycznej oraz niewykazującym klinicznie istotnego działania stabilizującego błony komórkowe. Jego wysoka selektywność względem receptorów beta₁ wynika z niskiego powinowactwa do receptorów beta₂ znajdujących się w mięśniach gładkich oskrzeli i naczyń, a także do receptorów beta₂ odpowiedzialnych za procesy metaboliczne. Dzięki temu bisoprolol w dawkach terapeutycznych nie wywiera istotnego wpływu na opór w drogach oddechowych ani na procesy metaboliczne zależne od receptorów beta₂.²

Ramipryl – hamowanie konwertazy angiotensyny

Ramiprylat, będący aktywnym metabolitem proleku – ramiprylu, wywiera swoje działanie poprzez hamowanie enzymu dipeptydylokarboksypeptydazy I (zwanego również konwertazą angiotensyny lub kininazą II). Enzym ten, obecny zarówno w osoczu jak i tkankach, odpowiada za:

• konwersję angiotensyny I do angiotensyny II – substancji o silnym działaniu naczyniozwężającym
• rozpad bradykininy – związku o właściwościach rozszerzających naczynia krwionośne

Hamowanie wytwarzania angiotensyny II oraz zapobieganie rozkładowi bradykininy prowadzą łącznie do efektu wazodylatacyjnego. Dodatkowo, ponieważ angiotensyna II stymuluje uwalnianie aldosteronu, ramiprylat pośrednio powoduje również zmniejszenie wydzielania tego mineralokortykoidu.³

Należy zauważyć, że przeciętna odpowiedź na monoterapię inhibitorem ACE jest słabsza u pacjentów rasy czarnej (pochodzenia afro-karaibskiego) z nadciśnieniem tętniczym, co wynika z niższej aktywności reninowej osocza charakterystycznej dla tej populacji.⁴

Działanie farmakodynamiczne

Bisoprolol – efekty farmakodynamiczne

Bisoprolol charakteryzuje się następującymi właściwościami farmakodynamicznymi:

• Nie wykazuje znaczącego działania inotropowego ujemnego
• Osiąga maksymalne działanie po 3-4 godzinach od podania
• Dzięki okresowi półtrwania wynoszącemu 10-12 godzin zapewnia 24-godzinne działanie terapeutyczne
• Maksymalny efekt hipotensyjny rozwija się zwykle po około 2 tygodniach leczenia

U pacjentów z chorobą niedokrwienną serca bez przewlekłej niewydolności serca, jednorazowe podanie bisoprololu prowadzi do zmniejszenia częstości akcji serca i objętości wyrzutowej, co skutkuje redukcją pojemności minutowej serca oraz zużycia tlenu. Podczas długotrwałego stosowania początkowo zwiększony opór obwodowy ulega zmniejszeniu.⁵

Mechanizm działania przeciwnadciśnieniowego beta-adrenolityków przypisuje się głównie zmniejszeniu aktywności reninowej osocza. Bisoprolol, poprzez blokowanie receptorów beta-adrenergicznych w sercu, hamuje odpowiedź na stymulację współczulną, co prowadzi do zwolnienia czynności serca i zmniejszenia kurczliwości. W efekcie dochodzi do redukcji zapotrzebowania mięśnia sercowego na tlen, co jest szczególnie korzystne w dławicy piersiowej związanej z chorobą wieńcową.⁶

Ramipryl – efekty farmakodynamiczne

Działanie w nadciśnieniu tętniczym: Zastosowanie ramiprylu u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym prowadzi do wyraźnego zmniejszenia obwodowego oporu tętniczego, przy czym zazwyczaj nie obserwuje się istotnych zmian w przepływie osocza przez nerki ani wskaźnika przesączania kłębuszkowego. Efektem terapeutycznym jest obniżenie ciśnienia tętniczego zarówno w pozycji leżącej, jak i stojącej, bez kompensacyjnego przyspieszenia czynności serca.⁷

Farmakokinetyka działania hipotensyjnego ramiprylu po podaniu pojedynczej dawki charakteryzuje się następującymi parametrami:

• Początek działania: 1-2 godziny po podaniu doustnym
• Czas do osiągnięcia maksymalnego efektu: 3-6 godzin po zastosowaniu doustnym
• Czas trwania działania: zazwyczaj 24 godziny

Maksymalny efekt przeciwnadciśnieniowy podczas terapii ciągłej ramiprylem osiągany jest zwykle po 3-4 tygodniach stosowania. Działanie to utrzymuje się podczas długoterminowej terapii, co zostało potwierdzone w 2-letnich badaniach. Nagłe przerwanie podawania ramiprylu nie powoduje szybkiego wzrostu ciśnienia tętniczego, czyli tzw. efektu „z odbicia”.⁸

Działanie w niewydolności serca: Ramipryl wykazuje skuteczność u pacjentów z niewydolnością serca klasy II-IV według NYHA (New York Heart Association), stosowany jako uzupełnienie standardowej terapii lekami moczopędnymi i opcjonalnie glikozydami nasercowymi. Lek korzystnie wpływa na parametry hemodynamiczne serca poprzez:

• Zmniejszenie ciśnienia napełniania lewej i prawej komory
• Redukcję całkowitego obwodowego oporu naczyniowego
• Zwiększenie pojemności minutowej serca
• Poprawę wskaźnika sercowego

Dodatkowo ramipryl zmniejsza aktywację neuroendokrynną występującą w niewydolności serca.⁹

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Bisoprolol – dane kliniczne

Skuteczność kliniczna bisoprololu została potwierdzona w badaniu CIBIS II (Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study II), do którego włączono 2647 pacjentów z niewydolnością serca. Populacja badana składała się z:

• 83% (N = 2202) pacjentów z niewydolnością serca klasy III wg NYHA
• 17% (N = 445) pacjentów z niewydolnością serca klasy IV wg NYHA

Wszyscy uczestnicy charakteryzowali się stabilną objawową skurczową niewydolnością serca z frakcją wyrzutową ≤ 35% potwierdzoną badaniem echokardiograficznym. Wyniki badania wykazały następujące korzyści ze stosowania bisoprololu:

• Zmniejszenie całkowitej śmiertelności z 17,3% do 11,8% (redukcja względna o 34%)
• Redukcja częstości nagłych zgonów o 44% (z 6,3% do 3,6%)
• Zmniejszenie liczby hospitalizacji z powodu zaostrzenia niewydolności serca o 36% (z 17,6% do 12%)
• Istotna poprawa stanu czynnościowego według klasyfikacji NYHA

Podczas inicjacji leczenia bisoprololem i dostosowywania dawki odnotowano hospitalizacje z powodu:

• Bradykardii (0,53% w grupie bisoprololu vs. 0% w grupie placebo)
• Niedociśnienia tętniczego (0,23% w grupie bisoprololu vs. 0,3% w grupie placebo)
• Ostrej dekompensacji (4,97% w grupie bisoprololu vs. 6,74% w grupie placebo)

W całym okresie badania liczba udarów mózgu zakończonych zgonem lub prowadzących do niepełnosprawności wynosiła 20 w grupie leczonej bisoprololem i 15 w grupie placebo.¹⁰

Ramipryl – dane kliniczne

Skuteczność w nadciśnieniu tętniczym: Działanie przeciwnadciśnieniowe ramiprylu zostało potwierdzone zarówno w szeroko zakrojonych badaniach nieporównawczych w praktyce ogólnej, jak i w ściśle kontrolowanych badaniach klinicznych. Wykazano, że:

• U około 85% pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym nadciśnieniem samoistnym obserwuje się prawidłową odpowiedź na leczenie ramiprylem w dawce 2,5 lub 5 mg/dobę
• U pacjentów z ciężkim nadciśnieniem odsetek reakcji na monoterapię ramiprylem jest niższy (około 40%), jednak efekt terapeutyczny można wzmocnić poprzez dodanie leku moczopędnego
• Zastosowanie inhibitora ACE w skojarzeniu z tiazydem zmniejsza ryzyko hipokaliemii indukowanej przez leki moczopędne

Pojedyncza dawka ramiprylu w zakresie 2,5-20 mg podana doustnie pacjentom z nadciśnieniem pierwotnym obniża zarówno skurczowe, jak i rozkurczowe ciśnienie tętnicze w sposób zależny od dawki, nie zaburzając przy tym prawidłowych dobowych wahań ciśnienia ani częstości akcji serca. Maksymalny efekt hipotensyjny występuje po 4-8 godzinach i utrzymuje się przez 24 godziny od podania.¹¹

Efekt przeciwnadciśnieniowy ramiprylu jest skuteczny również u pacjentów z cukrzycą, a ponadto dane wskazują, że lek korzystnie wpływa na zmniejszenie wydalania albumin z moczem u pacjentów z nefropatią cukrzycową. Dodatkowo ramipryl wykazuje działanie redukujące przerost lewej komory serca. Lek jest dobrze tolerowany w praktyce klinicznej – leczenie z powodu nietolerancji przerywa maksymalnie 5% pacjentów.¹²

Efekty w niewydolności serca: Korzystne działanie ramiprylu w niewydolności serca obejmuje szereg mechanizmów:

• Zmniejszenie obciążenia następczego, co zwiększa objętość wyrzutową komór i poprawia frakcję wyrzutową
• Redukcję obciążenia wstępnego, prowadzącą do zmniejszenia przekrwienia płucnego i ogólnoustrojowego oraz obrzęków
• Poprawę stosunku podaży tlenu do zapotrzebowania, głównie poprzez zmniejszenie zapotrzebowania dzięki redukcji obciążenia następczego i wstępnego
• Zapobieganie niekorzystnej przebudowie mięśnia sercowego indukowanej przez angiotensynę II

U pacjentów z umiarkowaną lub ciężką zastoinową niewydolnością serca podanie pojedynczej doustnej dawki ramiprylu 5 mg lub 10 mg wywierało korzystny wpływ na zmniejszenie obciążenia wstępnego i następczego, z towarzyszącym odruchowym zwiększeniem pojemności minutowej serca.¹³

Wykazano również, że ramipryl jest skuteczny u pacjentów po zawale mięśnia sercowego, pomagając ograniczyć szkodliwą przebudowę mięśnia sercowego występującą w tym okresie. W badaniu AIRE (Acute Infarction Ramipril Efficacy) przeprowadzonym na dużą skalę, ramipryl podawany w dawce 5 mg lub 10 mg/dobę znacząco zmniejszał ryzyko zgonu z jakiejkolwiek przyczyny o 27% u pacjentów z klinicznymi objawami niewydolności serca po ostrym zawale mięśnia sercowego. Korzystne działanie było już widoczne po 30 dniach leczenia i wydawało się najbardziej wyraźne u pacjentów z cięższymi uszkodzeniami komór po zawale.¹⁴

Zapobieganie chorobom sercowo-naczyniowym i nefroprotekcja: W badaniu HOPE (Heart Outcomes Prevention Evaluation), w którym uczestniczyło ponad 9200 pacjentów, ramipryl dołączano do standardowej terapii u osób z podwyższonym ryzykiem sercowo-naczyniowym. Do badania włączono pacjentów:

• Po przebytym incydencie sercowo-naczyniowym o etiologii miażdżycowej (choroba niedokrwienna serca, udar mózgu lub choroba naczyń obwodowych)
• Z cukrzycą i co najmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka (potwierdzona mikroalbuminuria, nadciśnienie tętnicze, podwyższone stężenie cholesterolu całkowitego, niskie stężenie cholesterolu HDL lub palenie tytoniu)

Badanie HOPE wykazało, że ramipryl w sposób statystycznie istotny zmniejsza częstość występowania:

• Zawału mięśnia sercowego
• Zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych
• Udaru mózgu

Redukcja ryzyka dotyczyła zarówno każdego z powyższych punktów końcowych oddzielnie, jak i złożonego pierwszorzędowego punktu końcowego obejmującego wszystkie te zdarzenia łącznie.¹⁵

Dane dotyczące podwójnej blokady układu renina-angiotensyna-aldosteron

Przeprowadzono dwa duże randomizowane badania kontrolowane: ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) oraz VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes), które oceniały jednoczesne stosowanie inhibitora ACE z antagonistą receptora angiotensyny II.

Badanie ONTARGET objęło pacjentów z:

• Chorobami układu sercowo-naczyniowego
• Chorobami naczyń mózgowych w wywiadzie
• Cukrzycą typu 2 z towarzyszącymi, udowodnionymi uszkodzeniami narządów docelowych

Badanie VA NEPHRON-D przeprowadzono z udziałem pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz nefropatią cukrzycową.

Rezultaty obu badań nie wykazały istotnych korzyści w zakresie parametrów nerkowych ani wyników dotyczących chorobowości i śmiertelności sercowo-naczyniowej. Zaobserwowano natomiast zwiększone ryzyko:

• Hiperkaliemii
• Ostrego uszkodzenia nerek
• Niedociśnienia tętniczego

Ze względu na podobieństwa farmakodynamiczne między różnymi inhibitorami ACE i antagonistami receptora angiotensyny II, powyższe wyniki mają znaczenie również dla innych leków z tych grup. Z tego powodu u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie zaleca się jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE z antagonistami receptora angiotensyny II.¹⁶

Badanie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) zostało zaprojektowane w celu oceny korzyści z dodania aliskirenu do standardowego leczenia inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z:

• Cukrzycą typu 2
• Przewlekłą chorobą nerek i/lub chorobą układu sercowo-naczyniowego

Badanie to zostało przedwcześnie zakończone z powodu zwiększonego ryzyka działań niepożądanych. W grupie otrzymującej aliskiren w porównaniu do grupy placebo stwierdzono:

• Większą częstość zgonów sercowo-naczyniowych i udarów mózgu
• Częstsze występowanie zdarzeń niepożądanych, w tym ciężkich zdarzeń niepożądanych takich jak:
  • Hiperkaliemia
  • Niedociśnienie tętnicze
  • Niewydolność nerek

¹⁷

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Przeprowadzono randomizowane badanie kliniczne z zastosowaniem podwójnie ślepej próby, kontrolowane placebo, oceniające skuteczność ramiprylu u dzieci z nadciśnieniem tętniczym. Badanie objęło 244 pacjentów w wieku od 6 do 16 lat, z których 73% charakteryzowało się nadciśnieniem samoistnym. Uczestnicy otrzymywali ramipryl w małych, średnich lub dużych dawkach, dostosowanych tak, aby osiągnąć stężenie ramiprylatu w osoczu odpowiadające stężeniom uzyskiwanym u dorosłych po podaniu dawek 1,25 mg, 5 mg i 20 mg, w przeliczeniu na masę ciała.

Wyniki badania po 4 tygodniach terapii wykazały, że ramipryl:

• Był nieskuteczny w obniżaniu ciśnienia skurczowego (pierwszorzędowy punkt końcowy)
• W największej zastosowanej dawce obniżał ciśnienie rozkurczowe
• W średnich i dużych dawkach istotnie obniżał zarówno skurczowe, jak i rozkurczowe ciśnienie tętnicze u dzieci z potwierdzonym nadciśnieniem tętniczym

Przeprowadzono również 4-tygodniowe randomizowane badanie odstawiania z zastosowaniem podwójnie ślepej próby, z udziałem 218 dzieci w wieku od 6 do 16 lat (75% z nadciśnieniem samoistnym). W badaniu tym stopniowo zwiększano dawkę ramiprylu, stosując trzy zakresy dawkowania:

• Dawki małe (0,625 mg – 2,5 mg)
• Dawki średnie (2,5 mg – 10 mg)
• Dawki duże (5 mg – 20 mg)

Wszystkie dawki przeliczano odpowiednio do masy ciała pacjenta.

Wyniki tego badania wykazały jedynie niewielkie zmniejszenie wartości zarówno skurczowego, jak i rozkurczowego ciśnienia tętniczego, przy czym różnice nie osiągnęły istotności statystycznej w porównaniu do wartości wyjściowych, niezależnie od zastosowanego zakresu dawkowania. Nie zaobserwowano liniowej zależności reakcji od dawki ramiprylu u dzieci.¹⁸