Właściwości farmakokinetyczne
Ramizek Plus 10 mg + 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne leku

Produkt leczniczy Ramizek Plus zawiera dwie substancje czynne – bisoprololu fumaran i ramipryl, których właściwości farmakokinetyczne przedstawione są poniżej. Obie substancje charakteryzują się odmiennymi profilami farmakokinetycznymi, co ma istotne znaczenie przy planowaniu terapii u różnych grup pacjentów, szczególnie u osób z zaburzeniami czynności nerek, wątroby, osób w podeszłym wieku oraz pacjentów z niewydolnością serca.¹

Farmakokinetyka bisoprololu

Wchłanianie bisoprololu

Bisoprolol po podaniu doustnym wchłania się prawie całkowicie (powyżej 90%) z przewodu pokarmowego. Ze względu na niewielki efekt pierwszego przejścia w wątrobie (około 10% – 15%), jego biodostępność wynosi około 85% – 90%. Obecność pokarmu nie wpływa na biodostępność bisoprololu, choć warto zauważyć, że szybkość i zakres wchłaniania bisoprololu w jelitach jest wysoce zależna od pH i może ulegać zmianom.²

Maksymalne stężenie w osoczu osiągane jest stosunkowo szybko, w ciągu 2-3 godzin po podaniu. Badania u zdrowych ochotników wykazały, że po podaniu doustnym 10 mg bisoprololu fumaranu na czczo, średnie maksymalne stężenie bisoprololu w osoczu (Cmax) wynoszące około 31,86 ng/ml zostało osiągnięte w ciągu około 2 godzin (Tmax).³

Dystrybucja bisoprololu

Objętość dystrybucji bisoprololu wynosi 3,2 l/kg masy ciała, co wskazuje na jego dobrą przenikliwość do tkanek. Bisoprolol wiąże się z białkami osocza w stosunkowo niewielkim stopniu – około 30%, przy czym stosunek metabolizmu wątrobowego do wydalania przez nerki wynosi 1:1. Badania na zwierzętach wykazały, że bisoprolol jest szybko i w dużym stopniu dystrybuowany w organizmie, jednak wykazuje ograniczoną zdolność do przenikania przez łożysko. Ponadto lek przenika przez barierę krew-mózg tylko w niewielkim stopniu w porównaniu z innymi beta-blokerami, takimi jak metoprolol i propranolol.⁴

Metabolizm bisoprololu

Bisoprolol charakteryzuje się umiarkowaną rozpuszczalnością w tłuszczach i podlega jedynie umiarkowanemu metabolizmowi wątrobowemu. W jego metabolizmie wykryto wyłącznie szlaki oksydacyjne, bez późniejszej koniugacji. Jest metabolizowany głównie przez izoenzym CYP3A4 do nieczynnych metabolitów. Bisoprolol jest także metabolizowany przez CYP2D6, co jednak nie wydaje się mieć znaczenia klinicznego.⁵

Proces metabolizmu bisoprololu obejmuje O-dealkilację, po której następuje utlenienie do 3 metabolitów kwasu karboksylowego. Ważne jest, że te 3 metabolity u człowieka nie wykazują działania antagonistycznego wobec receptorów β-adrenergicznych. Bisoprolol nie ulega stereoselektywnemu metabolizmowi i nie jest zależny od genetycznego polimorfizmu utleniania podobnego do polimorfizmu debryzochiny.⁶

Około 50% dawki bisoprololu jest wydalane z moczem w postaci niezmienionej, a taka sama część jest metabolizowana w wątrobie. Co istotne, bisoprolol nie jest lekiem o wysokim klirensie wątrobowym, wykazuje jedynie umiarkowany klirens wątrobowy, a zatem również niewielki efekt pierwszego przejścia (≤ 10%) po podaniu doustnym.⁷

Eliminacja bisoprololu

Bisoprolol jest wydalany z organizmu dwiema równorzędnymi drogami: 50% dawki jest metabolizowane w wątrobie do nieczynnych metabolitów, które następnie są wydalane przez nerki, a pozostałe 50% jest wydalane przez nerki w postaci niezmienionej. W kale wykryto jedynie niewielką ilość leku – mniej niż 2% podanej dawki.⁸

Klirens całkowity bisoprololu wynosi około 15 l/h. Okres półtrwania w osoczu, wynoszący 10-12 godzin, zapewnia 24-godzinną skuteczność podczas stosowania pojedynczej dawki dobowej. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek okres półtrwania w fazie eliminacji z osocza jest wydłużony do około 18 godzin, natomiast u pacjentów z marskością wątroby do około 13 godzin.⁹

Farmakokinetyka bisoprololu w populacjach szczególnych

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby: Badania farmakokinetyczne przeprowadzone u 18 pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, w tym z marskością, wykazały, że okres półtrwania w fazie eliminacji (T1/2) po 7 dniach stosowania 10 mg bisoprololu na dobę wynosił 13,5 godziny, a maksymalne stężenie w surowicy osiągało wartość 62 μg/l (dla porównania u zdrowych ochotników 36 μg/l). Parametry farmakodynamiczne nie wykazywały klinicznie istotnych zmian.¹⁰

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek: U pacjentów dializowanych otrzymujących 2,5 mg lub 5 mg bisoprololu na dobę z powodu nadciśnienia przez 12 tygodni, zaobserwowano istotne wydłużenie okresu półtrwania leku w fazie eliminacji (T1/2) w dniach bez dializy w porównaniu do grupy kontrolnej zdrowych ochotników. Stężenie maksymalne (Cmax) u pacjentów otrzymujących bisoprolol w dawce 2,5 mg było niemal równe stężeniu maksymalnemu u zdrowych ochotników otrzymujących dawkę 5 mg. Klirens po podaniu doustnym (CL/F) bisoprololu jest dodatnio skorelowany z klirensem kreatyniny (CLcr), co potwierdza, że czynność nerek jest częściowo odpowiedzialna za zmienność międzyosobniczą w zakresie farmakokinetyki bisoprololu.¹¹

Osoby w podeszłym wieku: Farmakokinetyka bisoprololu nie zmienia się do poziomu istotnego klinicznie u osób w podeszłym wieku, co oznacza, że dostosowanie dawki ze względu na wiek pacjenta nie jest konieczne.¹²

Pacjenci z niewydolnością serca: U pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca (klasa III wg NYHA) stężenie bisoprololu w osoczu jest większe, a okres półtrwania wydłużony w porównaniu do zdrowych ochotników. Maksymalne stężenie w osoczu w stanie stacjonarnym wynosi 64±21 ng/ml dla dawki dobowej 10 mg, a okres półtrwania wynosi 17±5 godzin.¹³

Liniowa farmakokinetyka bisoprololu

Kinetyka bisoprololu jest liniowa i niezależna od wieku pacjenta. Stężenia leku w osoczu są proporcjonalne do podanej dawki w zakresie dawek od 5 do 20 mg.¹⁴

Farmakokinetyka ramiprylu

Wchłanianie ramiprylu

Ramipryl po podaniu doustnym wchłania się szybko z przewodu pokarmowego, osiągając stężenie maksymalne w osoczu w ciągu godziny od przyjęcia. Na podstawie badań ilości odzyskiwanej z moczu stwierdzono, że wskaźnik wchłaniania wynosi co najmniej 56% i nie zmienia się istotnie w przypadku obecności pokarmu w przewodzie pokarmowym.¹⁵

Biodostępność ramiprylatu, który jest jedynym czynnym metabolitem ramiprylu, po podaniu doustnym ramiprylu w dawkach 2,5 mg i 5 mg wynosi 45%. Ramiprylat osiąga stężenie maksymalne w osoczu po 2–4 godzinach od przyjęcia ramiprylu. Stężenie ramiprylatu w osoczu w stanie równowagi dynamicznej, po podawaniu raz na dobę typowych dawek ramiprylu, uzyskuje się po około czterech dobach leczenia.¹⁶

Dystrybucja ramiprylu

Wiązanie z białkami jest znaczące zarówno dla ramiprylu, jak i ramiprylatu. Około 73% ramiprylu i około 56% ramiprylatu wiąże się z białkami osocza. Ramiprylat wykazuje wysokie powinowactwo do konwertazy angiotensyny (ACE), wiążąc się z nią w stężeniach podobnych do stężenia enzymu i powoli osiągając równowagę.¹⁷

Ramipryl jest szybko usuwany z krwi i dystrybuowany do różnych tkanek organizmu. Charakterystyczną cechą dystrybucji ramiprylu jest znacznie wyższe stężenie w wątrobie, nerkach i płucach niż we krwi. Objętość dystrybucji wynosi około 90 l, a względna objętość dystrybucji ramiprylatu około 500 l, co wskazuje na jego dobrą penetrację tkankową.¹⁸

Metabolizm ramiprylu

Ramipryl podlega prawie całkowitemu metabolizmowi do czynnego metabolitu, ramiprylatu, za pośrednictwem karboksyloesteraz. Dodatkowo ramipryl jest metabolizowany do estru i kwasu diketopiperazynowego oraz do glukuronidów ramiprylu i ramiprylatu, które wszystkie są nieaktywne farmakologicznie.¹⁹

Eliminacja ramiprylu

Po podaniu doustnym ramiprylu około 60% leku macierzystego i jego metabolitów jest wydalane z moczem, a około 40% z kałem. Ilość leku odzyskiwana z kału może świadczyć zarówno o wydalaniu metabolitów z żółcią, jak i o niewchłoniętym leku. Należy podkreślić, że mniej niż 2% podanej dawki jest wydalane z moczem w postaci niezmienionego ramiprylu.²⁰

Metabolity są wydalane głównie przez nerki. Stężenie ramiprylatu w osoczu zmniejsza się w sposób trójfazowy:²¹

• Faza początkowa: szybki spadek, oznaczający dystrybucję leku, z okresem półtrwania wynoszącym 2-4 godziny
• Faza pośrednia (pozorna faza eliminacji): okres półtrwania wynosi 9-18 godzin
• Faza końcowa eliminacji: okres półtrwania jest znacznie wydłużony i wynosi ponad 50 godzin

Długi okres półtrwania w fazach pośredniej i końcowej wynika z silnego wiązania ramiprylatu z ACE oraz powolnej dysocjacji z połączenia z enzymem.²²

Dokładniejsze badania wykazały, że okres półtrwania ramiprylatu po podaniu pojedynczej dawki 10 mg ramiprylu zdrowym ochotnikom wynosi od 1,1 do 4,5 godziny w fazie szybkiej początkowej dystrybucji i około 110 godzin w fazie wolnej eliminacji.²³

Po wielokrotnym podawaniu ramiprylu raz na dobę efektywny okres półtrwania ramiprylatu wynosi 13–17 godzin w przypadku dawek 5–10 mg i jest dłuższy w przypadku mniejszych dawek 1,25–2,5 mg. Różnica ta wiąże się z wysycalną zdolnością enzymu do wiązania ramiprylatu.²⁴

Stężenie ramiprylu i ramiprylatu w osoczu w stanie stacjonarnym, po podawaniu raz na dobę typowych dawek ramiprylu, uzyskuje się po około 2-4 dobach leczenia. Przy wielokrotnym podawaniu dawek dobowych u pacjentów z prawidłową czynnością nerek nie przewiduje się znaczącej kumulacji ramiprylatu.²⁵

Liniowa farmakokinetyka ramiprylu

Badania wykazały, że maksymalne stężenie ramiprylatu w surowicy jest bezpośrednio związane z dawką ramiprylu. Stopień wchłaniania i hydrolizy ramiprylu do ramiprylatu jest podobny w zakresie dawek od 5 do 50 mg, ponieważ maksymalne stężenie ramiprylatu w osoczu wykazuje liniową zależność od dawki ramiprylu w tym zakresie. Niewielka nieliniowość w zależności między dawką a stężeniami ramiprylu i ramiprylatu w osoczu zauważalna po podaniu dawek 10 i 20 mg u zdrowych ochotników była zbyt mała, aby wskazywać na jakiekolwiek prawdopodobne znaczenie kliniczne.²⁶

Farmakokinetyka ramiprylu w populacjach szczególnych

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby: U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby metabolizm ramiprylu do ramiprylatu ulega spowolnieniu na skutek zmniejszenia aktywności esteraz wątrobowych, co prowadzi do zwiększenia stężenia ramiprylu w osoczu. Maksymalne stężenia ramiprylatu u takich pacjentów nie różnią się jednak od tych występujących u osób z prawidłową czynnością wątroby.²⁷

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek: Wydalanie ramiprylatu przez nerki jest zmniejszone u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, a klirens nerkowy ramiprylatu jest proporcjonalny do klirensu kreatyniny. Prowadzi to do zwiększenia stężenia ramiprylatu w osoczu, które zmniejsza się wolniej niż u osób z prawidłową czynnością nerek. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek zaleca się dostosowanie dawki na podstawie wartości klirensu kreatyniny.²⁸

Laktacja: Po podaniu pojedynczej dawki doustnej nie wykrywa się ramiprylu w mleku matki. Należy jednak zauważyć, że skutek po podaniu dawek wielokrotnych nie został wystarczająco zbadany.²⁹

Osoby w podeszłym wieku: Badania farmakokinetyczne z podawaniem pojedynczej dawki przeprowadzone na ograniczonej liczbie pacjentów w podeszłym wieku wykazały, że u tych pacjentów maksymalne stężenia ramiprylatu oraz pole powierzchni pod krzywą stężenia ramiprylatu w czasie (AUC) są wyższe. Również średnie stężenie maksymalne i okres półtrwania ramiprylu w surowicy były nieznacznie wyższe u osób w podeszłym wieku niż u młodszych ochotników.³⁰

Odzysk z moczu nie różnił się istotnie między młodszymi a starszymi ochotnikami. Dane farmakokinetyczne ramiprylu i ramiprylatu u pacjentów w podeszłym wieku (65-76 lat) były generalnie podobne do odpowiadających im danych uzyskanych u młodszych, zdrowych osób. Jednakże w niektórych badaniach opisywano wyższe stężenia krążącego ramiprylatu u ochotników w podeszłym wieku (średni wiek 77 lat, zakres od 61 do 84 lat), pomimo pozornie prawidłowej czynności nerek, w porównaniu do młodszych ochotników (w wieku od 21 do 30 lat).³¹

Dzieci i młodzież: Profil farmakokinetyczny ramiprylu badano u 30 dzieci z nadciśnieniem tętniczym, w wieku od 2 do 16 lat, o masie ciała ≥10 kg. Po zastosowaniu dawek od 0,05 do 0,2 mg/kg mc. ramipryl był szybko i w dużym stopniu metabolizowany do ramiprylatu, który osiągał maksymalne stężenie w osoczu w ciągu 2–3 godzin.³²

Klirens ramiprylatu wykazuje silną korelację z logarytmem masy ciała (p < 0,01) oraz z dawką (p < 0,001). Wraz z wiekiem dzieci zwiększa się klirens i objętość dystrybucji w całym zakresie stosowanych dawek.³³

Dawka 0,05 mg/kg mc. u dzieci powodowała uzyskanie stężenia porównywalnego do stwierdzanego u osób dorosłych leczonych ramiprylem w dawce 5 mg. Dawka 0,2 mg/kg mc. podawana dzieciom powodowała uzyskanie stężenia większego niż stwierdzane u osób dorosłych otrzymujących maksymalną zalecaną dawkę 10 mg na dobę.³⁴

Pacjenci z niewydolnością serca: Farmakokinetykę ramiprylu badano u pacjentów z ciężką niewydolnością serca (klasa III-IV wg NYHA) po doustnym podaniu pojedynczej dawki 5 mg. Maksymalne stężenie ramiprylu w osoczu wynosiło 57,0 ± 26,8 ng/ml i było osiągane po 1,4 godziny; okres półtrwania (T1/2) wynosił 2,4 ± 1,2 godziny. Maksymalne stężenie ramiprylatu wynosiło 27,9 ± 24 ng/ml i było osiągane po 4,6 godziny; okres półtrwania dla substancji czynnej wynosił 6 ± 4,2 godziny.³⁵

Całkowity odzysk ramiprylu i metabolitów z moczu wynosił średnio 39 ± 17,5% w ciągu 96 godzin. U wszystkich pacjentów zaobserwowano 95% zahamowanie aktywności ACE, a 80% zahamowanie utrzymywało się przez 24 godziny.³⁶

Stężenia leku i aktywnego metabolitu w osoczu u pacjentów z niewydolnością serca były większe i pozostawały mierzalne dłużej, z bardziej trwałym hamowaniem aktywności ACE niż opisywane u zdrowych ochotników. Wytwarzanie czynnego metabolitu, ramiprylatu, nie uległo zmniejszeniu, lecz uległo spowolnieniu. Te wyniki sugerują, że u tych pacjentów odpowiednia może być mała dawka, z indywidualnym dostosowywaniem dawki, początkowo z użyciem niższych dawek (1,25-2,5 mg). Dawki powyżej 5 mg mogą być rzadko konieczne w tej grupie pacjentów.³⁷

Rasa: Działanie przeciwnadciśnieniowe inhibitorów konwertazy angiotensyny jest na ogół słabsze u pacjentów rasy czarnej niż u innych ras, co należy uwzględnić przy planowaniu terapii.³⁸