Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Ramizek Plus

Produkt leczniczy Ramizek Plus zawiera dwie substancje czynne: bisoprolol (w postaci fumaranu) oraz ramipryl. Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa obejmują wyniki badań przeprowadzonych dla obu tych składników, ponieważ preparat stanowi połączenie dwóch substancji czynnych stosowanych wcześniej w monoterapii. Poniżej przedstawiono szczegółowe dane dotyczące profilu bezpieczeństwa każdej z substancji czynnych w badaniach przedklinicznych.¹

Bisoprolol – profil bezpieczeństwa w badaniach przedklinicznych

Dane niekliniczne dla bisoprololu pochodzą z szeregu konwencjonalnych badań farmakologicznych oceniających bezpieczeństwo, toksyczność po podaniu wielokrotnym, potencjał genotoksyczny oraz rakotwórczy. Wyniki tych badań nie wskazują na szczególne zagrożenia dla człowieka przy stosowaniu tej substancji czynnej.²

Wpływ bisoprololu na reprodukcję i rozwój płodu

W ramach oceny toksycznego wpływu na reprodukcję, bisoprolol nie wykazywał negatywnego wpływu na płodność ani na inne parametry reprodukcyjne u badanych zwierząt.³ Jednakże, podobnie jak inne leki z grupy beta-adrenolityków, bisoprolol podawany w dużych dawkach wykazywał działanie toksyczne zarówno na ciężarne samice jak i na zarodki/płody. U samic obserwowano zmniejszone przyjmowanie pokarmu oraz spadek masy ciała. W odniesieniu do zarodków/płodów odnotowano zwiększoną częstość resorpcji płodu, zmniejszoną masę urodzeniową potomstwa oraz opóźniony rozwój fizyczny. Co istotne, bisoprolol nie wykazywał działania teratogennego w przeprowadzonych badaniach.⁴

Ramipryl – badania toksyczności ostrej i przewlekłej

W badaniach przedklinicznych dla ramiprylu wykazano, że podawanie doustnych dawek tej substancji nie powoduje ostrej toksyczności u gryzoni i psów.⁵ Przeprowadzono również badania z długotrwałym podawaniem doustnych dawek leku szczurom, psom i małpom. U wszystkich trzech gatunków zaobserwowano zmiany w stężeniu elektrolitów w osoczu oraz zmiany w obrazie krwi.⁶

U psów i małp, po podaniu ramiprylu w wysokiej dawce 250 mg/kg/dobę, stwierdzono znaczne powiększenie aparatu przykłębuszkowego, co stanowi wyraz aktywności farmakodynamicznej tego leku i jest związane z jego mechanizmem działania jako inhibitora konwertazy angiotensyny.⁷ Badania wykazały, że szczury, psy i małpy dobrze tolerowały dobowe dawki ramiprylu wynoszące odpowiednio 2, 2,5 i 8 mg/kg, bez występowania szkodliwego działania.⁸

Istotnym spostrzeżeniem w badaniach na młodych zwierzętach było zaobserwowanie nieodwracalnego uszkodzenia nerek u bardzo młodych szczurów, którym podano pojedynczą dawkę ramiprylu.⁹

Wpływ ramiprylu na reprodukcję i rozwój płodu

Badania toksycznego wpływu ramiprylu na rozmnażanie, przeprowadzone na szczurach, królikach i małpach, nie wykazały teratogennych właściwości tej substancji czynnej.¹⁰ Ponadto, nie zaobserwowano zmniejszenia płodności ani u samic, ani u samców szczura.¹¹

Przy podawaniu ramiprylu w dawkach dobowych wynoszących 50 mg/kg mc. lub większych samicom szczura w okresie ciąży i laktacji, stwierdzono nieodwracalne uszkodzenie nerek (poszerzenie miedniczek nerkowych) u potomstwa.¹²

Potencjał mutagenny ramiprylu

Przeprowadzono szczegółowe badania mutagenności ramiprylu z zastosowaniem różnorodnych systemów badawczych. Wyniki tych badań nie wykazały właściwości mutagennych ani genotoksycznych tej substancji czynnej.¹³

Ocena ryzyka środowiskowego

Produkt Ramizek Plus zawiera dwie dobrze poznane substancje czynne: bisoprolol i ramipryl. Lek ten jest przeznaczony do stosowania jako bezpośredni zamiennik indywidualnych dawek bisoprololu i ramiprylu podawanych oddzielnie. W związku z tym, wprowadzenie preparatu złożonego nie spowoduje zwiększenia narażenia środowiskowego na te substancje czynne.¹⁴

Podsumowanie danych przedklinicznych

Dane przedkliniczne dla obu substancji czynnych wchodzących w skład preparatu Ramizek Plus nie wykazują szczególnego zagrożenia dla człowieka, gdy lek jest stosowany zgodnie z zaleceniami. W badaniach na zwierzętach obserwowano jednak pewne działania niepożądane przy stosowaniu wysokich dawek, które należy uwzględnić przy stosowaniu leku, szczególnie u kobiet w ciąży oraz u dzieci i młodzieży. U bisoprololu obserwowano toksyczność dla ciężarnych samic i zarodków/płodów, natomiast ramipryl powodował uszkodzenia nerek u potomstwa przy stosowaniu wysokich dawek u samic szczurów w okresie ciąży i laktacji.¹⁵