Właściwości farmakokinetyczne
Ramizek Plus 2,5 mg + 1,25 mg

Właściwości farmakokinetyczne leku Ramizek Plus

Ramizek Plus to produkt leczniczy zawierający dwie substancje czynne: ramipryl i bisoprololu fumaran w różnych dawkach. Właściwości farmakokinetyczne obu składników determinują profil farmakokinetyczny produktu, dlatego zostaną omówione oddzielnie dla każdej substancji czynnej.¹

Farmakokinetyka bisoprololu

Wchłanianie

Bisoprolol po podaniu doustnym jest wchłaniany prawie całkowicie (powyżej 90%) z przewodu pokarmowego. Dzięki niewielkiemu efektowi pierwszego przejścia w wątrobie (około 10-15%), jego biodostępność wynosi około 85-90%. Obecność pokarmu nie wpływa na biodostępność leku. Po podaniu doustnym 10 mg bisoprololu fumaranu zdrowym ochotnikom na czczo, średnie maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) wynosi około 31,86 ng/ml i jest osiągane po około 2 godzinach (Tmax). Należy zaznaczyć, że szybkość i zakres wchłaniania bisoprololu w jelitach jest wysoce zależna od pH i może ulegać zmianom.^{90%) z przewodu pokarmowego, a ze względu na niewielki efekt pierwszego przejścia (metabolizm) w wątrobie (około 10% – 15%) jego biodostępność wynosi około 85% – 90%. Biodostępność nie ulega zmianie pod wpływem pokarmu. Maksymalne stężenie w osoczu osiągane jest w ciągu 2-3 godzin. Opisywano też jednak, że szybkość/zakres wchłaniania bisoprololu w jelitach jest wysoce zależna od pH i może się zmieniać. […] Po podaniu doustnym 10 mg bisoprololu fumaranu zdrowym ochotnikom na czczo średnie maksymalne stężenie bisoprololu w osoczu (Cmax) wynoszące około 31,86 ng/ml zostało osiągnięte w ciągu około 2 godzin (Tmax).”>2}

Dystrybucja

Objętość dystrybucji bisoprololu wynosi 3,2 l/kg masy ciała. Lek wiąże się z białkami osocza w około 30%, przy stosunku metabolizmu wątrobowego do wydalania przez nerki wynoszącym 1:1. Badania na zwierzętach wykazały, że bisoprolol jest szybko i w dużym stopniu dystrybuowany w organizmie, jednak w niewielkim stopniu przenika przez łożysko. Ponadto bisoprolol przenika przez barierę krew-mózg w mniejszym stopniu w porównaniu z metoprololem i propranololem.³

Metabolizm

Bisoprolol jest umiarkowanie rozpuszczalny w tłuszczach i podlega jedynie umiarkowanemu metabolizmowi wątrobowemu. W jego metabolizmie wykryto wyłącznie szlaki oksydacyjne, bez późniejszej koniugacji. Jest metabolizowany głównie przez enzym CYP3A4 do nieczynnych metabolitów; jest także metabolizowany przez CYP2D6, co jednak nie wydaje się mieć znaczenia klinicznego. Po O-dealkilacji następuje utlenienie do 3 metabolitów kwasu karboksylowego, które u człowieka nie wykazują działania antagonistycznego wobec receptorów β-adrenergicznych.

Bisoprolol u człowieka nie ulega stereoselektywnemu metabolizmowi i nie jest zależny od genetycznego polimorfizmu utleniania podobnego do polimorfizmu debryzochiny. Około 50% dawki bisoprololu jest wydalane z moczem w postaci niezmienionej, a taka sama część jest metabolizowana w wątrobie. Lek nie wykazuje wysokiego klirensu wątrobowego, a jedynie umiarkowany, co skutkuje niewielkim efektem pierwszego przejścia (≤ 10%) po podaniu doustnym.⁴

Eliminacja

Bisoprolol jest wydalany z organizmu dwiema drogami: 50% jest metabolizowane w wątrobie do nieczynnych metabolitów, które następnie są wydalane przez nerki, a pozostałe 50% jest wydalane przez nerki w postaci niezmienionej. W kale wykrywa się mniej niż 2% podanej dawki. Klirens całkowity wynosi około 15 l/h. Okres półtrwania bisoprololu w osoczu wynosi 10-12 godzin, co zapewnia 24-godzinną skuteczność podczas stosowania pojedynczej dawki dobowej.

Okres półtrwania w fazie eliminacji ulega wydłużeniu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (do około 18 godzin) oraz u pacjentów z marskością wątroby (do około 13 godzin).⁵

Liniowość lub nieliniowość

Kinetyka bisoprololu wykazuje charakter liniowy i jest niezależna od wieku pacjenta. Stężenia w osoczu są proporcjonalne do podanej dawki w zakresie od 5 do 20 mg.⁶

Właściwości farmakokinetyczne bisoprololu w populacjach szczególnych

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Badania farmakokinetyczne przeprowadzone u 18 pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, w tym z marskością, wykazały, że okres półtrwania w fazie eliminacji po 7 dniach stosowania 10 mg bisoprololu na dobę wynosił 13,5 godziny, a maksymalne stężenie w surowicy wynosiło 62 μg/l (dla porównania: u zdrowych ochotników 36 μg/l). Te zmiany nie prowadziły jednak do klinicznie istotnych zmian w parametrach farmakodynamicznych.⁷

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

W 12-tygodniowym badaniu kontrolowano pacjentów dializowanych, którzy otrzymywali bisoprolol w dawce 2,5 mg lub 5 mg na dobę z powodu nadciśnienia. Parametry farmakokinetyczne porównano z parametrami grupy kontrolnej zdrowych ochotników. Okres półtrwania leku w fazie eliminacji był istotnie wydłużony w dniach bez dializy w porównaniu do grupy ochotników. Stężenie maksymalne (Cmax) u pacjentów otrzymujących bisoprolol w dawce 2,5 mg było prawie równe stężeniu maksymalnemu u zdrowych ochotników otrzymujących dawkę 5 mg.

Klirens po podaniu doustnym (CL/F) bisoprololu wykazuje dodatnią korelację z klirensem kreatyniny (CLcr), co wskazuje, że czynność nerek jest częściowo odpowiedzialna za zmienność międzyosobniczą w zakresie farmakokinetyki bisoprololu.⁸

Osoby w podeszłym wieku

Farmakokinetyka bisoprololu nie zmienia się do poziomu istotnego klinicznie u osób w podeszłym wieku. Nie jest konieczne dostosowanie dawki ze względu na wiek pacjenta.⁹

Pacjenci z niewydolnością serca

U pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca (klasa III wg NYHA) stężenie bisoprololu w osoczu jest większe, a okres półtrwania wydłużony w porównaniu do zdrowych ochotników. Maksymalne stężenie w osoczu w stanie stacjonarnym wynosi 64±21 ng/ml dla dawki dobowej 10 mg, a okres półtrwania wynosi 17±5 godzin.¹⁰

Farmakokinetyka ramiprylu

Wchłanianie

Ramipryl po podaniu doustnym wchłania się szybko z przewodu pokarmowego, osiągając stężenie maksymalne w osoczu w ciągu godziny. Na podstawie ilości odzyskiwanej z moczu ustalono, że wskaźnik wchłaniania wynosi co najmniej 56% i nie zmienia się w istotnym stopniu w przypadku obecności pokarmu w przewodzie pokarmowym. Biodostępność czynnego metabolitu – ramiprylatu – po podaniu doustnym ramiprylu w dawkach 2,5 mg i 5 mg wynosi 45%.

Ramiprylat, który jest jedynym czynnym metabolitem ramiprylu, osiąga stężenie maksymalne w osoczu po 2-4 godzinach od przyjęcia ramiprylu. Stężenie ramiprylatu w osoczu w stanie równowagi dynamicznej, po podawaniu raz na dobę typowych dawek ramiprylu, uzyskuje się po około czterech dobach leczenia.¹¹

Dystrybucja

Około 73% ramiprylu i około 56% ramiprylatu wiąże się z białkami osocza. Ramiprylat wiąże się z konwertazą angiotensyny z wysokim powinowactwem w stężeniach podobnych do stężenia enzymu i powoli osiąga równowagę. Ramipryl jest szybko usuwany z krwi i dystrybuowany do różnych tkanek organizmu, przy czym stężenia ramiprylu w wątrobie, nerkach i płucach są znacznie wyższe niż we krwi. Objętość dystrybucji wynosi około 90 l, a względna objętość dystrybucji ramiprylatu około 500 l.¹²

Metabolizm

Ramipryl jest niemal całkowicie metabolizowany do czynnego metabolitu – ramiprylatu, przez karboksyloesterazy. Ponadto ramipryl jest metabolizowany do estru i kwasu diketopiperazynowego oraz do glukuronidów ramiprylu i ramiprylatu, które są nieaktywne.¹³

Eliminacja

Po podaniu doustnym ramiprylu około 60% leku macierzystego i jego metabolitów jest wydalane z moczem, a około 40% z kałem. Ilość leku odzyskiwana z kału może świadczyć zarówno o wydalaniu metabolitów z żółcią, jak i o niewchłoniętym leku. Mniej niż 2% podanej dawki jest wydalane z moczem w postaci niezmienionego ramiprylu.

Metabolity są wydalane głównie przez nerki. Stężenie ramiprylatu w osoczu zmniejsza się w sposób trójfazowy. W fazie początkowej, szybkiego spadku, oznaczającego dystrybucję leku, okres półtrwania wynosi 2-4 godziny. Ze względu na silne wiązanie z konwertazą angiotensyny (ACE) oraz powolną dysocjację z połączenia z enzymem, ramiprylat charakteryzuje się dwiema fazami eliminacji. W pozornej fazie eliminacji okres półtrwania wynosi 9-18 godzin, natomiast w końcowej fazie eliminacji okres półtrwania jest wydłużony i wynosi ponad 50 godzin.

Oszacowano, że okres półtrwania ramiprylatu po podaniu pojedynczej dawki 10 mg ramiprylu zdrowym ochotnikom wynosi od 1,1 do 4,5 godziny w fazie szybkiej początkowej dystrybucji i około 110 godzin w fazie wolnej eliminacji. Po wielokrotnym podawaniu ramiprylu raz na dobę efektywny okres półtrwania ramiprylatu wynosi 13-17 godzin w przypadku dawek 5-10 mg i jest dłuższy w przypadku mniejszych dawek 1,25-2,5 mg. Różnica ta wiąże się z wysycalną zdolnością enzymu do wiązania ramiprylatu.

Stężenie ramiprylu i ramiprylatu w osoczu w stanie stacjonarnym, po podawaniu raz na dobę typowych dawek ramiprylu, uzyskuje się po około 2-4 dobach leczenia. Nie przewiduje się znaczącej kumulacji ramiprylatu przy wielokrotnym podawaniu dawek dobowych u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. ^{50 godzin. Oszacowano, że okres półtrwania ramiprylatu po podaniu pojedynczej dawki 10 mg ramiprylu zdrowym ochotnikom wynosi od 1,1 do 4,5 godziny w fazie szybkiej początkowej dystrybucji i około 110 godzin w fazie wolnej eliminacji. […] Po wielokrotnym podawaniu ramiprylu raz na dobę efektywny okres półtrwania ramiprylatu wynosi 13–17 godzin w przypadku dawek 5–10 mg i jest dłuższy w przypadku mniejszych dawek 1,25–2,5 mg. Różnica ta wiąże się z wysycalną zdolnością enzymu do wiązania ramiprylatu. Stężenie ramiprylu i ramiprylatu w osoczu w stanie stacjonarnym, po podawaniu raz na dobę typowych dawek ramiprylu, uzyskuje się po około 2-4 dobach leczenia. Nie przewiduje się znaczącej kumulacji ramiprylatu przy wielokrotnym podawaniu dawek dobowych u pacjentów z prawidłową czynnością nerek.”>14}

Liniowość lub nieliniowość

Badania wykazały, że maksymalne stężenie ramiprylatu w surowicy jest bezpośrednio związane z dawką. Stopień wchłaniania i hydrolizy ramiprylu do ramiprylatu wydaje się podobny w zakresie dawek od 5 do 50 mg, ponieważ maksymalne stężenie ramiprylatu w osoczu było liniowo zależne od dawki ramiprylu w tym zakresie. Niewielka nieliniowość w związku między dawką a stężeniami ramiprylu i ramiprylatu w osoczu po podaniu dawek 10 i 20 mg u zdrowych ochotników była zbyt mała, aby wskazywać na jakiekolwiek prawdopodobne znaczenie kliniczne.¹⁵

Właściwości farmakokinetyczne ramiprylu w populacjach szczególnych

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby metabolizm ramiprylu do ramiprylatu ulega spowolnieniu na skutek zmniejszenia aktywności esteraz wątrobowych, co prowadzi do zwiększenia stężenia ramiprylu w osoczu u tych pacjentów. Maksymalne stężenia ramiprylatu u takich pacjentów nie różnią się jednak od występujących u osób z prawidłową czynnością wątroby.¹⁶

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Wydalanie ramiprylatu przez nerki jest zmniejszone u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, a klirens nerkowy ramiprylatu jest proporcjonalny do klirensu kreatyniny. Powoduje to zwiększenie stężenia ramiprylatu w osoczu, które zmniejsza się wolniej niż u osób z prawidłową czynnością nerek. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek zaleca się dostosowanie dawki na podstawie wartości klirensu kreatyniny.¹⁷

Laktacja

Po podaniu pojedynczej dawki doustnej ramiprylu nie wykrywa się leku w mleku matki. Skutek po podaniu dawek wielokrotnych nie jest jednak znany.¹⁸

Osoby w podeszłym wieku

Badanie farmakokinetyczne z podawaniem pojedynczej dawki przeprowadzone na ograniczonej liczbie pacjentów w podeszłym wieku wykazało, że u starszych pacjentów maksymalne stężenia ramiprylatu oraz pole powierzchni pod krzywą stężenia ramiprylatu w czasie (AUC) są wyższe. Średnie stężenie maksymalne i okres półtrwania ramiprylu w surowicy były nieznacznie wyższe u osób w podeszłym wieku niż u młodszych ochotników. Także odzysk z moczu nie różnił się od tego u młodszych ochotników.

Dane farmakokinetyczne ramiprylu i ramiprylatu u pacjentów w podeszłym wieku (65-76 lat) były podobne do odpowiadających im danych uzyskanych u młodszych, zdrowych osób. Opisywano jednak także wyższe stężenia krążącego ramiprylatu u ochotników w podeszłym wieku (średni wiek 77 lat, zakres od 61 do 84 lat), pomimo pozornie prawidłowej czynności nerek, w porównaniu do młodszych ochotników (w wieku od 21 do 30 lat).¹⁹

Dzieci i młodzież

Profil farmakokinetyczny ramiprylu oceniano u 30 dzieci z nadciśnieniem tętniczym w wieku od 2 do 16 lat, o masie ciała ≥10 kg. Po zastosowaniu dawek od 0,05 do 0,2 mg/kg masy ciała, ramipryl był szybko i w dużym stopniu metabolizowany do ramiprylatu. Ramiprylat osiągał maksymalne stężenie w osoczu w ciągu 2-3 godzin. Klirens ramiprylatu jest silnie skorelowany z logarytmem masy ciała (p < 0,01), jak również z dawką (p < 0,001). Klirens i objętość dystrybucji zwiększają się wraz z wiekiem dzieci w całym zakresie stosowanych dawek.

Dawka 0,05 mg/kg masy ciała u dzieci powodowała uzyskanie stężenia porównywalnego do stwierdzanego u osób dorosłych leczonych ramiprylem w dawce 5 mg. Dawka 0,2 mg/kg masy ciała podawana dzieciom powodowała uzyskanie stężenia większego niż stwierdzane u osób dorosłych otrzymujących maksymalną zalecaną dawkę 10 mg na dobę.<sup data-drug="Ramizek Plus" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Dzieci i młodzież. Profil farmakokinetyczny ramiprylu oceniano u 30 dzieci z nadciśnieniem tętniczym, w wieku od 2 do 16 lat, o masie ciała ≥10 kg. Po zastosowaniu dawek od 0,05 do 0,2 mg/kg mc. ramipryl był szybko i w dużym stopniu metabolizowany do ramiprylatu. Ramiprylat osiągał maksymalne stężenie w osoczu w ciągu 2–3 godzin. Klirens ramiprylatu jest silnie skorelowany z logarytmem masy ciała (p < 0,01), jak również z dawką (p 20

Pacjenci z niewydolnością serca

Farmakokinetykę ramiprylu badano u pacjentów z ciężką niewydolnością serca (klasa III-IV wg NYHA) po doustnym podaniu pojedynczej dawki 5 mg. Maksymalne stężenie ramiprylu w osoczu wynosiło 57,0 ± 26,8 ng/ml po 1,4 godz.; okres półtrwania wynosił 2,4 ± 1,2 godz. Maksymalne stężenie ramiprylatu wynosiło 27,9 ± 24 ng/ml po 4,6 godz.; okres półtrwania dla substancji czynnej wynosił 6 ± 4,2 godz. Całkowity odzysk ramiprylu i metabolitów z moczu wynosił średnio 39 ± 17,5% w ciągu 96 godzin.

U wszystkich pacjentów zaobserwowano 95% zahamowanie aktywności ACE, a 80% zahamowanie utrzymywało się przez 24 godziny. Stężenia leku i aktywnego metabolitu w osoczu były większe i pozostawały mierzalne dłużej, z bardziej trwałym hamowaniem aktywności ACE niż opisywane u zdrowych ochotników. Wytwarzanie czynnego metabolitu, ramiprylatu, nie uległo zmniejszeniu, lecz uległo spowolnieniu. Wyniki te wskazują, że w przypadku tych pacjentów odpowiednia może być mała dawka, z indywidualnym dostosowywaniem dawki, początkowo z użyciem niższych dawek (1,25-2,5 mg) oraz że dawki powyżej 5 mg mogą być rzadko konieczne.²¹

Rasa

Działanie przeciwnadciśnieniowe inhibitorów konwertazy angiotensyny jest na ogół słabsze u pacjentów rasy czarnej niż u innych ras.²²