Właściwości farmakokinetyczne produktu leczniczego Ramizek Combi

Produkt leczniczy Ramizek Combi zawiera dwie substancje czynne – ramipryl i amlodypinę, które charakteryzują się odmiennymi profilami farmakokinetycznymi. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę właściwości farmakokinetycznych każdej z substancji czynnych, uwzględniając kluczowe procesy ADME (absorpcja, dystrybucja, metabolizm, eliminacja) oraz specyficzne grupy pacjentów.¹

Farmakokinetyka ramiprylu

Wchłanianie

Ramipryl po podaniu doustnym charakteryzuje się szybkim wchłanianiem z przewodu pokarmowego, osiągając maksymalne stężenie w osoczu w ciągu 1 godziny od podania. Na podstawie badań odzysku z moczu stwierdzono, że wskaźnik wchłaniania wynosi co najmniej 56%. Obecność pokarmu w przewodzie pokarmowym nie wpływa w istotny sposób na wchłanianie ramiprylu. Biodostępność aktywnego metabolitu – ramiprylatu – po podaniu doustnym ramiprylu w dawkach 2,5 mg i 5 mg wynosi 45%.²

Ramiprylat, jedyny czynny metabolit ramiprylu, osiąga maksymalne stężenie w osoczu znacznie później – po 2-4 godzinach od przyjęcia ramiprylu. Stan stacjonarny (równowaga dynamiczna) po podawaniu typowych dawek ramiprylu raz na dobę zostaje osiągnięty po około czterech dobach leczenia.³

Dystrybucja

Wiązanie ramiprylu z białkami osocza wynosi około 73%, natomiast ramiprylatu około 56%. Te wartości wskazują na umiarkowany stopień wiązania z białkami osocza, co ma znaczenie dla oceny potencjalnych interakcji związanych z wypieraniem z połączeń białkowych.⁴

Metabolizm

Ramipryl podlega niemal całkowitej biotransformacji. Głównym szlakiem metabolicznym jest przekształcenie do aktywnego metabolitu – ramiprylatu. Pozostałe procesy metaboliczne prowadzą do powstawania estru i kwasu diketopiperazynowego oraz glukuronidów zarówno ramiprylu, jak i ramiprylatu.⁵

Eliminacja

Metabolity ramiprylu są wydalane głównie przez nerki. Stężenie ramiprylatu w osoczu zmniejsza się w sposób wielofazowy, co wynika z silnego, wysycającego wiązania z enzymem konwertującym angiotensynę (ACE) oraz powolnej dysocjacji z tego połączenia. Efektywny okres półtrwania ramiprylatu po wielokrotnym podawaniu ramiprylu raz na dobę wynosi 13-17 godzin dla dawek 5-10 mg i jest dłuższy w przypadku mniejszych dawek 1,25-2,5 mg. Ta różnica wiąże się z wysycalną zdolnością enzymu do wiązania ramiprylatu.⁶

Przenikanie do mleka matki

Po podaniu pojedynczej dawki doustnej ramiprylu nie wykrywa się ani ramiprylu, ani jego metabolitów w mleku matki. Należy jednak zauważyć, że skutek podawania dawek wielokrotnych nie został dotychczas zbadany.⁷

Farmakokinetyka w specjalnych grupach pacjentów

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek: U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek wydalanie ramiprylatu przez nerki jest zmniejszone, a klirens nerkowy ramiprylatu jest proporcjonalny do klirensu kreatyniny. Prowadzi to do zwiększonego stężenia ramiprylatu w osoczu, które zmniejsza się wolniej niż u osób z prawidłową czynnością nerek.⁸

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby: U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby metabolizm ramiprylu do ramiprylatu ulega spowolnieniu z powodu zmniejszonej aktywności esteraz wątrobowych. Skutkuje to zwiększonym stężeniem ramiprylu w osoczu. Maksymalne stężenia ramiprylatu u takich pacjentów nie różnią się jednak istotnie od stężeń występujących u osób z prawidłową czynnością wątroby.⁹

Farmakokinetyka u dzieci i młodzieży

Profil farmakokinetyczny ramiprylu badano u 30 dzieci i młodzieży z nadciśnieniem tętniczym w wieku od 2 do 16 lat, o masie ciała ≥10 kg. Po zastosowaniu dawek od 0,05 do 0,2 mg/kg masy ciała, ramipryl był szybko i w dużym stopniu metabolizowany do ramiprylatu. Maksymalne stężenie ramiprylatu w osoczu było osiągane w ciągu 2-3 godzin. Stwierdzono silną korelację klirensu ramiprylatu z logarytmem masy ciała (p < 0,01) oraz z dawką (p < 0,001). Zarówno klirens, jak i objętość dystrybucji zwiększały się wraz z wiekiem dzieci we wszystkich badanych zakresach dawek.¹⁰

Dawka 0,05 mg/kg masy ciała podawana dzieciom powodowała uzyskanie stężenia porównywalnego ze stężeniem obserwowanym u dorosłych leczonych ramiprylem w dawce 5 mg. Dawka 0,2 mg/kg masy ciała podawana dzieciom powodowała uzyskanie stężenia większego niż stężenie obserwowane u dorosłych otrzymujących maksymalną zalecaną dawkę 10 mg na dobę.¹¹

Farmakokinetyka amlodypiny

Wchłanianie i dystrybucja

Amlodypina po doustnym podaniu dawek terapeutycznych jest dobrze wchłaniana z przewodu pokarmowego. Maksymalne stężenie w osoczu jest osiągane po 6-12 godzinach od podania dawki. Całkowitą biodostępność amlodypiny szacuje się na 64-80%. Objętość dystrybucji wynosi około 21 l/kg. Badania in vitro wykazały, że amlodypina w znacznym stopniu (około 97,5%) wiąże się z białkami osocza.¹²

Istotne jest, że biodostępność amlodypiny nie ulega zmianie pod wpływem pokarmu, co daje możliwość podawania leku niezależnie od posiłków.¹³

Biotransformacja i wydalanie

Okres półtrwania amlodypiny w końcowej fazie eliminacji z osocza jest stosunkowo długi i wynosi 35-50 godzin, co umożliwia podawanie leku raz na dobę. Amlodypina jest w znacznym stopniu metabolizowana w wątrobie do nieaktywnych metabolitów. Z moczem wydalane jest 10% amlodypiny w postaci niezmienionej oraz 60% w postaci metabolitów.¹⁴

Farmakokinetyka w specjalnych grupach pacjentów

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby: Dostępne dane kliniczne dotyczące stosowania amlodypiny u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby są ograniczone. Wykazano jednak, że u pacjentów z niewydolnością wątroby klirens amlodypiny jest zmniejszony, co prowadzi do wydłużenia okresu półtrwania oraz zwiększenia wartości pola pod krzywą stężenia leku w czasie (AUC) o około 40-60%.¹⁵

Osoby w podeszłym wieku: Czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia amlodypiny w osoczu jest podobny u pacjentów w podeszłym wieku i u pacjentów młodszych. U osób starszych obserwuje się jednak tendencję do zmniejszania się klirensu amlodypiny, co powoduje zwiększenie pola pod krzywą stężenia leku w czasie (AUC) oraz wydłużenie okresu półtrwania w fazie eliminacji. U pacjentów z zastoinową niewydolnością serca zwiększenie AUC i wydłużenie okresu półtrwania w fazie eliminacji były zgodne z oczekiwanymi dla pacjentów w tej grupie wiekowej.¹⁶

Farmakokinetyka u dzieci i młodzieży

Przeprowadzono populacyjne badanie farmakokinetyczne z udziałem 74 dzieci z nadciśnieniem tętniczym w wieku od 1 roku do 17 lat (w tym 34 pacjentów w wieku 6-12 lat i 28 pacjentów w wieku 13-17 lat). Dzieci otrzymywały amlodypinę w dawkach od 1,25 mg do 20 mg raz lub dwa razy na dobę. Wyniki wykazały, że u dzieci w wieku 6-12 lat i młodzieży w wieku 13-17 lat typowy klirens doustny (CL/F) wynosił odpowiednio 22,5 i 27,4 l/h u chłopców oraz 16,4 i 21,3 l/h u dziewcząt. Zaobserwowano dużą zmienność osobniczą pod względem narażenia na lek. Należy zaznaczyć, że dane dotyczące farmakokinetyki amlodypiny u dzieci w wieku poniżej 6 lat są ograniczone.¹⁷

Zestawienie parametrów farmakokinetycznych ramiprylu i amlodypiny