Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Ramizek Combi

Badania przedkliniczne dotyczące substancji czynnych wchodzących w skład produktu leczniczego Ramizek Combi (ramipryl i amlodypina) obejmują szereg analiz toksykologicznych, reprodukcyjnych oraz ocenę potencjału mutagennego i rakotwórczego. Poniżej przedstawiono szczegółowe wyniki tych badań dla poszczególnych substancji aktywnych.¹

Toksyczność ramiprylu

Toksyczność ostra ramiprylu była badana u gryzoni i psów, którym podawano produkt doustnie. W przeprowadzonych testach nie wykazano cech ostrej toksyczności.²

W badaniach toksyczności przewlekłej zaobserwowano wpływ ramiprylu na równowagę elektrolitową osocza oraz parametry hematologiczne u szczurów, psów i małp po długotrwałym podawaniu doustnym. U wszystkich trzech gatunków stwierdzono zmiany stężenia elektrolitów w osoczu oraz zmiany w obrazie krwi.³

U psów i małp po podaniu ramiprylu w dawce 250 mg/kg/dobę zaobserwowano znaczne powiększenie aparatu przykłębuszkowego, co potwierdza aktywność farmakodynamiczną inhibitora ACE.⁴

W badaniach określono również dawki dobrze tolerowane przez zwierzęta doświadczalne, które wynosiły:⁵

• 2 mg/kg/dobę dla szczurów
• 2,5 mg/kg/dobę dla psów
• 8 mg/kg/dobę dla małp

Przy powyższych dawkach nie obserwowano szkodliwego działania ramiprylu.

Wpływ ramiprylu na rozród i rozwój

Badania toksycznego wpływu na rozmnażanie przeprowadzone na szczurach, królikach i małpach nie wykazały właściwości teratogennych ramiprylu.⁶

Ramipryl nie wpływał negatywnie na płodność zarówno u samic, jak i u samców szczura.⁷

Stwierdzono natomiast, że podawanie ramiprylu samicom szczura podczas ciąży i laktacji w dawkach dobowych wynoszących 50 mg/kg mc. lub większych powodowało nieodwracalne uszkodzenie nerek (poszerzenie miedniczek nerkowych) u potomstwa.⁸

U bardzo młodych szczurów, którym podano pojedynczą dawkę ramiprylu, zaobserwowano trwałe uszkodzenie nerek.⁹

Mutagenność ramiprylu

Przeprowadzono szczegółowe badania mutagenności z zastosowaniem różnych systemów badawczych, które nie wykazały właściwości mutagennych ani genotoksycznych ramiprylu.¹⁰

Toksyczność amlodypiny

Wpływ amlodypiny na płodność i rozród

Badania wpływu na rozród przeprowadzone na szczurach i myszach wykazały następujące efekty przy zastosowaniu dawek amlodypiny około 50-krotnie większych od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi (w przeliczeniu na mg/kg mc.):¹¹

• opóźnienie daty porodu
• wydłużenie czasu trwania porodu
• zmniejszona przeżywalność potomstwa

W standardowych badaniach płodności u szczurów nie stwierdzono wpływu amlodypiny podawanej w dawkach do 10 mg/kg mc. na dobę (dawka 8-krotnie większa od maksymalnej dawki zalecanej u ludzi, wynoszącej 10 mg, w przeliczeniu na mg/m² pc.), na parametry płodności u szczurów. Badanie przeprowadzono na samcach przez 64 dni i samicach przez 14 dni przed parowaniem.¹²

Jednakże w innym badaniu prowadzonym na szczurach, w którym przez 30 dni samcom podawano amlodypinę w postaci bezylanu w dawce porównywalnej do dawki stosowanej u ludzi (w przeliczeniu na mg/kg mc.), stwierdzono:¹³

• zmniejszenie stężenia hormonu folikulotropowego w osoczu
• zmniejszenie stężenia testosteronu w osoczu
• zmniejszenie gęstości nasienia
• zmniejszenie liczby dojrzałych spermatyd
• zmniejszenie liczby komórek Sertoliego

Rakotwórczość i mutagenność amlodypiny

W dwuletnich badaniach nad rakotwórczością u szczurów i myszy, którym podawano amlodypinę w karmie w dawkach dobowych wynoszących 0,5, 1,25 i 2,5 mg/kg mc., nie stwierdzono cech działania rakotwórczego.¹⁴

Warto zaznaczyć, że największa zastosowana dawka (która w przypadku myszy była zbliżona, a u szczurów dwukrotnie większa od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi, wynoszącej 10 mg, w przeliczeniu na mg/m² pc.) była zbliżona do maksymalnej tolerowanej dawki dla myszy, ale nie dla szczurów.¹⁵

Przeprowadzone badania mutagenności nie wykazały działań mutagennych związanych z podawaną amlodypiną, zarówno na poziomie genów, jak i chromosomów.¹⁶

* Obliczenia oparte na masie ciała pacjenta wynoszącej 50 kg¹⁷