Właściwości farmakokinetyczne produktu leczniczego Ramipril + Bisoprolol fumarate Aristo

Poniżej przedstawiono szczegółowe właściwości farmakokinetyczne obu substancji czynnych wchodzących w skład produktu leczniczego – bisoprololu fumaranu oraz ramiprylu, z uwzględnieniem procesów wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji, a także specyfiki farmakokinetycznej w szczególnych grupach pacjentów.¹

Farmakokinetyka bisoprololu

Wchłanianie bisoprololu

Bisoprolol po podaniu doustnym charakteryzuje się niemal całkowitym wchłanianiem (>90%) z przewodu pokarmowego. Ze względu na niewielki efekt pierwszego przejścia (około 10%-15%), całkowita biodostępność leku po podaniu doustnym wynosi około 85%-90%. Obecność pokarmu nie wpływa na biodostępność bisoprololu. Maksymalne stężenie w osoczu występuje zwykle w ciągu 2-3 godzin od podania. Istotny jest fakt, że szybkość oraz zakres wchłaniania jelitowego bisoprololu silnie zależą od pH środowiska i mogą wykazywać zmienność. W badaniach z udziałem zdrowych ochotników, po doustnym podaniu na czczo 10 mg bisoprololu fumaranu, średnie maksymalne stężenie bisoprololu w osoczu (Cmax) wynoszące około 31,86 ng/ml osiągano w ciągu około 2 godzin (Tmax).^{90%) z przewodu pokarmowego, ze względu na bardzo mały efekt pierwszego przejścia (około 10%-15%) jego całkowita biodostępność po podaniu doustnym wynosi około 85%-90%. Pokarm nie wpływa na biodostępność. Maksymalne stężenie w osoczu występuje w ciągu 2-3 godzin. Nie mniej jednak, stwierdzono również, że szybkość/zakres wchłaniania jelitowego bisoprololu są silnie zależne od pH i mogą być zmienne. Po doustnym podaniu na czczo 10 mg bisoprololu fumaranu zdrowym ochotnikom, średnie maksymalne stężenie bisoprololu w osoczu (Cmax) wynoszące około 31,86 ng/ml osiągnięto w ciągu około 2 godzin (Tmax).”>2}

Dystrybucja bisoprololu

Objętość dystrybucji bisoprololu wynosi 3,5 l/kg masy ciała. Lek wiąże się z białkami osocza w około 30%. W organizmie zachodzi równowaga między metabolizmem wątrobowym a wydalaniem przez nerki w stosunku 1:1. Badania przeprowadzone na modelach zwierzęcych wykazały, że bisoprolol jest szybko i szeroko dystrybuowany w organizmie, natomiast w niewielkim stopniu przenika przez łożysko. W porównaniu z innymi beta-blokerami, takimi jak metoprolol i propranolol, bisoprolol również w stosunkowo niewielkim stopniu przenika przez barierę krew-mózg.³

Metabolizm bisoprololu

Bisoprolol charakteryzuje się umiarkowaną rozpuszczalnością w tłuszczach i umiarkowanym metabolizmem wątrobowym. W jego metabolizmie zidentyfikowano wyłącznie szlaki oksydacyjne, bez późniejszych procesów koniugacji. Lek jest metabolizowany głównie przy udziale izoenzymu CYP3A4 do nieaktywnych metabolitów. W mniejszym stopniu w metabolizmie uczestniczy również CYP2D6, jednak wydaje się to mieć niewielkie znaczenie kliniczne. Proces metaboliczny obejmuje O-dealkilację, po której następuje utlenienie prowadzące do powstania 3 metabolitów kwasu karboksylowego. Żaden z tych metabolitów nie wykazuje działania antagonistycznego wobec receptorów beta-adrenergicznych u człowieka. Istotne jest, że bisoprolol nie jest metabolizowany stereoselektywnie i nie podlega genetycznemu polimorfizmowi oksydacji typu debryzochiny. Około 50% dawki bisoprololu jest wydalane w postaci niezmienionej, natomiast druga połowa ulega metabolizmowi w wątrobie. Ponieważ bisoprolol nie jest lekiem o wysokim klirensie wątrobowym, po podaniu doustnym wykazuje umiarkowany klirens wątrobowy oraz niewielki efekt pierwszego przejścia przez wątrobę (≤10%).⁴

Wydalanie bisoprololu

Bisoprolol jest wydalany z organizmu dwoma drogami. Około 50% dawki ulega metabolizmowi w wątrobie do nieczynnych metabolitów, które następnie są wydalane przez nerki. Pozostałe 50% jest wydalane przez nerki w postaci niezmienionej. Jedynie niewielka ilość leku (<2%) jest wykrywana w kale. Całkowity klirens bisoprololu wynosi około 15 l/h. Okres półtrwania w osoczu wynosi 10-12 godzin, co zapewnia skuteczne działanie leku przez 24 godziny przy dawkowaniu raz na dobę.

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek okres półtrwania w fazie eliminacji ulega wydłużeniu do 18 godzin, natomiast u pacjentów z marskością wątroby wydłuża się do około 13 godzin.⁵

Liniowość lub nieliniowość bisoprololu

Kinetyka bisoprololu wykazuje charakter liniowy i nie zależy od wieku pacjenta. Stężenia bisoprololu w osoczu są proporcjonalne do podanej dawki w zakresie dawek od 5 do 20 mg.⁶

Farmakokinetyka bisoprololu w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Parametry farmakokinetyczne bisoprololu zostały przebadane u 18 pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, w tym z marskością wątroby. Po 7 dniach leczenia dawką 10 mg bisoprololu na dobę, okres półtrwania T1/2 w fazie eliminacji wynosił 13,5 godziny, a maksymalne stężenie w surowicy osiągało 62 µg/l (dla porównania, u zdrowych ochotników wynosiło ono 36 µg/l). Pomimo tych różnic, nie zaobserwowano klinicznie istotnych zmian w parametrach farmakodynamicznych.⁷

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Przeprowadzono 12-tygodniowe badanie u pacjentów poddawanych dializie i otrzymujących 2,5 mg lub 5 mg bisoprololu na dobę z powodu nadciśnienia tętniczego. Porównanie parametrów farmakokinetycznych z grupą kontrolną zdrowych ochotników wykazało istotne wydłużenie okresu półtrwania w fazie eliminacji T1/2 w dniach bez dializy. Maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) u pacjentów otrzymujących dawkę 2,5 mg bisoprololu było zbliżone do Cmax u zdrowych ochotników otrzymujących 5 mg bisoprololu. Klirens po podaniu doustnym (CL/F) bisoprololu wykazuje dodatnią korelację z klirensem kreatyniny (CLcr), co wskazuje, że czynność nerek jest częściowo odpowiedzialna za zmienność międzyosobniczą w farmakokinetyce bisoprololu.⁸

Pacjenci w podeszłym wieku

Farmakokinetyka bisoprololu nie ulega klinicznie istotnym zmianom u pacjentów w podeszłym wieku. Nie ma zatem konieczności dostosowywania dawki leku wyłącznie ze względu na wiek pacjenta.⁹

Pacjenci z niewydolnością serca

U pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca (klasa III wg NYHA) stężenie bisoprololu w osoczu jest wyższe, a okres półtrwania wydłużony w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami. Maksymalne stężenie w osoczu w stanie stacjonarnym przy dawce dobowej 10 mg wynosi 64±21 ng/ml, natomiast okres półtrwania wydłuża się do 17±5 godzin.¹⁰

Farmakokinetyka ramiprylu

Wchłanianie ramiprylu

Ramipryl po podaniu doustnym szybko wchłania się z przewodu pokarmowego. Maksymalne stężenie w osoczu występuje już w ciągu jednej godziny po podaniu. Na podstawie odzysku z moczu ustalono, że stopień wchłaniania wynosi co najmniej 56%. Spożycie posiłku nie ma istotnego wpływu na wchłanianie leku. Dostępność biologiczna aktywnego metabolitu – ramiprylatu – po podaniu doustnym 2,5 mg i 5 mg ramiprylu wynosi 45%. Maksymalne stężenie ramiprylatu, który jest jedynym aktywnym metabolitem ramiprylu, osiągane jest po 2-4 godzinach od podania leku. Stężenia ramiprylatu w osoczu w stanie stacjonarnym po podaniu przeciętnie stosowanych dawek ramiprylu raz na dobę osiągane są zwykle około czwartego dnia leczenia.¹¹

Dystrybucja ramiprylu

Z białkami surowicy wiąże się około 73% ramiprylu i około 56% ramiprylatu. Ramiprylat wykazuje wysokie powinowactwo do enzymu konwertującego angiotensynę (ACE) i wiąże się z nim w stężeniach podobnych do stężenia enzymu, co prowadzi do powolnego ustalania się stanu równowagi. Ramipryl jest szybko usuwany z krwi i dystrybuowany do różnych tkanek organizmu, przy czym jego stężenia w wątrobie, nerkach i płucach są znacznie wyższe niż we krwi. Objętość dystrybucji ramiprylu wynosi około 90 l, natomiast względna objętość dystrybucji ramiprylatu jest znacznie większa i wynosi około 500 l.¹²

Metabolizm ramiprylu

Ramipryl jest niemal całkowicie metabolizowany w organizmie. Główną drogą metabolizmu jest przekształcenie do ramiprylatu przez karboksyloesterazy. Dodatkowo powstają: ester diketopiperazyny, kwas diketopiperazynowy oraz glukuronidy ramiprylu i ramiprylatu, które wszystkie są nieaktywne farmakologicznie.¹³

Eliminacja ramiprylu

Po podaniu doustnym ramiprylu około 60% leku macierzystego i jego metabolitów jest wydalane z moczem, a około 40% z kałem. Lek odzyskany z kałem może pochodzić zarówno z wydalania metabolitów z żółcią, jak i stanowić frakcję niewchłoniętego leku. Mniej niż 2% podanej dawki jest wydalane z moczem w postaci niezmienionego ramiprylu. Metabolity są wydalane głównie przez nerki.

Stężenia ramiprylatu w osoczu wykazują spadek trójfazowy. W fazie początkowej następuje szybki spadek stężenia, który reprezentuje dystrybucję leku i ma okres półtrwania wynoszący 2-4 godziny. Ze względu na silne wiązanie z enzymem konwertującym angiotensynę (ACE) i powolną dysocjację z enzymu, ramiprylat charakteryzuje się dwiema fazami eliminacji: pozorna faza eliminacji o okresie półtrwania 9-18 godzin oraz faza końcowej eliminacji o wydłużonym okresie półtrwania przekraczającym 50 godzin.

Po podaniu pojedynczej dawki 10 mg ramiprylu zdrowym ochotnikom, okres półtrwania ramiprylatu w fazie szybkiej początkowej dystrybucji oszacowano na 1,1-4,5 godziny, natomiast w fazie wolnej eliminacji wynosił on około 110 godzin. Przy wielokrotnym podawaniu ramiprylu raz na dobę, efektywny okres półtrwania stężenia ramiprylatu wynosi 13-17 godzin dla dawek 5-10 mg, przy czym jest on dłuższy dla niższych dawek (1,25-2,5 mg). Różnica ta wynika z wysycenia zdolności enzymu do wiązania ramiprylatu.

Stężenia ramiprylu i ramiprylatu w osoczu w stanie stacjonarnym przy podawaniu zwykłych dawek ramiprylu raz na dobę są osiągane między drugim a czwartym dniem leczenia. Nie przewiduje się znaczącej kumulacji ramiprylatu przy podawaniu wielokrotnym raz na dobę u pacjentów z prawidłową czynnością nerek.^{50 godzin. Oszacowano, że okres półtrwania ramiprylatu po podaniu pojedynczej dawki 10 mg ramiprylu zdrowym ochotnikom wynosi od 1,1 do 4,5 godziny w fazie szybkiej początkowej dystrybucji i około 110 godzin w fazie wolnej eliminacji. Po podaniu wielokrotnym dawek ramiprylu raz na dobę efektywny okres półtrwania stężenia ramiprylatu wynosił 13-17 godzin dla dawek 5-10 mg tj. dłużej dla niższych dawek tj. 1,25-2,5 mg. Różnica ta wynika z wysycenia zdolności enzymu do wiązania ramiprylatu. Stężenia ramiprylu i ramiprylatu w osoczu w stanie stacjonarnym po podaniu zwykłych dawek ramiprylu raz na dobę są osiągane około drugiego do czwartego dnia leczenia. Nie przewiduje się znaczącej kumulacji ramiprylatu przy wielokrotnych dawkach raz na dobę u pacjentów z prawidłową czynnością nerek.”>14}

Liniowość lub nieliniowość ramiprylu

Badania farmakokinetyczne wykazały, że maksymalne stężenie ramiprylatu w surowicy jest bezpośrednio proporcjonalne do dawki ramiprylu. Stopień wchłaniania i hydrolizy ramiprylu do ramiprylatu wydaje się być zbliżony w zakresie dawek od 5 do 50 mg, ponieważ maksymalne stężenie ramiprylatu w osoczu wykazywało liniową zależność od dawki ramiprylu w tym zakresie. Zaobserwowano niewielką nieliniowość w zależności między dawką a stężeniami ramiprylu i ramiprylatu w osoczu po dawkach 10 i 20 mg u zdrowych ochotników, jednak była ona zbyt mała, aby wskazywać na jakiekolwiek istotne znaczenie kliniczne.¹⁵

Farmakokinetyka ramiprylu w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby metabolizm ramiprylu do ramiprylatu ulega opóźnieniu wskutek zmniejszonej aktywności esteraz wątrobowych. W tej grupie pacjentów obserwuje się zwiększone stężenie ramiprylu w osoczu w porównaniu z osobami z prawidłową czynnością wątroby. Mimo to, maksymalne stężenie ramiprylatu pozostaje niezmienione.¹⁶

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek zmniejsza się wydalanie ramiprylatu przez nerki, a klirens nerkowy ramiprylatu jest proporcjonalny do klirensu kreatyniny. Prowadzi to do zwiększenia stężenia ramiprylatu w osoczu, które obniża się wolniej niż u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek zaleca się dostosowanie dawkowania w oparciu o klirens kreatyniny.¹⁷

Karmienie piersią

Po podaniu pojedynczej dawki doustnej ramiprylu nie wykryto jego obecności ani obecności jego metabolitów w mleku kobiecym. Jednak wpływ wielokrotnego podawania leku na jego przenikanie do mleka nie jest znany.¹⁸

Pacjenci w podeszłym wieku

Badanie farmakokinetyczne pojedynczej dawki przeprowadzone na ograniczonej liczbie pacjentów w podeszłym wieku wykazało, że maksymalne stężenia ramiprylatu i AUC ramiprylatu są wyższe w tej grupie pacjentów. Średnie stężenie maksymalne i okres półtrwania ramiprylu w surowicy były nieznacznie wyższe u osób w podeszłym wieku niż u młodszych ochotników. Odzysk leku z moczu również nie różnił się od wartości obserwowanych u młodszych ochotników.

Ogólnie, dane farmakokinetyczne ramiprylu i ramiprylatu u pacjentów w podeszłym wieku (65-76 lat) były podobne do odpowiednich danych u młodszych, zdrowych osób. Jednak w innych badaniach zgłaszano wyższe stężenia krążącego ramiprylatu u ochotników w podeszłym wieku (średnia wieku 77 lat, zakres od 61 do 84 lat), pomimo pozornie prawidłowej czynności nerek, w porównaniu z młodszymi ochotnikami (w wieku od 21 do 30 lat).¹⁹

Dzieci i młodzież

Profil farmakokinetyczny ramiprylu został przebadany u 30 dzieci z nadciśnieniem tętniczym w wieku 2-16 lat, o masie ciała ≥10 kg. Po podaniu dawek wynoszących od 0,05 do 0,2 mg/kg, ramipryl był szybko i w znacznym stopniu metabolizowany do ramiprylatu. Maksymalne stężenie ramiprylatu w osoczu występowało w ciągu 2-3 godzin od podania. Klirens ramiprylatu wykazywał wysoką korelację z logarytmem masy ciała (p<0,01) oraz z dawką (p<0,001). Klirens i objętość dystrybucji zwiększały się wraz z wiekiem dzieci w każdej grupie dawkowania.

Podanie dawki 0,05 mg/kg u dzieci pozwalało osiągnąć poziom ekspozycji porównywalny z ekspozycją u osób dorosłych leczonych ramiprylem w dawce 5 mg. Natomiast dawka 0,2 mg/kg u dzieci prowadziła do uzyskania poziomu ekspozycji wyższego niż po zastosowaniu maksymalnej zalecanej dawki 10 mg na dobę u osób dorosłych.<sup data-drug="Ramipril + Bisoprolol fumarate Aristo" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Dzieci i młodzież. Profil farmakokinetyczny ramiprylu przebadano u 30 dzieci z nadciśnieniem tętniczym, w wieku 2-16 lat, o masie ciała ≥10 kg. Po podaniu dawek wynoszących od 0,05 do 0,2 mg/kg ramipryl był szybko i w dużym stopniu metabolizowany do ramiprylatu. Maksymalne stężenie ramiprylatu w osoczu występowało w ciągu 2-3 godzin. Klirens ramiprylatu wysoce korelował z logarytmem masy ciała (p<0,01), jak również dawki (p20

Pacjenci z niewydolnością serca

Farmakokinetykę ramiprylu badano po doustnym podaniu pojedynczej dawki 5 mg u pacjentów z ciężką niewydolnością serca (klasy III-IV wg NYHA). Maksymalne stężenie ramiprylu w osoczu wynosiło 57 ± 26,8 ng/ml i występowało po 1,4 h, a okres półtrwania T1/2 wynosił 2,4 ± 1,2 godziny. Maksymalne stężenie ramiprylatu osiągało wartość 27,9 ± 24 ng/ml po 4,6 godzinach, zaś okres półtrwania dla substancji czynnej wynosił 6 ± 4,2 godziny.

Całkowity odzysk ramiprylu i metabolitów w moczu wynosił średnio 39 ± 17,5% w ciągu 96 godzin od podania. U wszystkich pacjentów zaobserwowano zahamowanie aktywności ACE w 95%, które utrzymywało się na poziomie 80% przez 24 godziny. Stężenia leku i aktywnego metabolitu w osoczu były wyższe i pozostawały mierzalne przez dłuższy czas w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami, co skutkowało bardziej trwałym zahamowaniem aktywności ACE. Powstawanie aktywnego metabolitu ramiprylatu nie uległo zmniejszeniu, ale było opóźnione u pacjentów z niewydolnością serca.

Wyniki tych badań wskazują, że dla pacjentów z niewydolnością serca odpowiednie może być stosowanie niskich dawek ramiprylu, z indywidualnym schematem dostosowania dawki, rozpoczynając od niższych dawek (1,25-2,5 mg), przy czym dawki powyżej 5 mg mogą być konieczne w rzadszych przypadkach.²¹

Wpływ rasy

U pacjentów rasy czarnej działanie przeciwnadciśnieniowe inhibitorów konwertazy angiotensyny, w tym ramiprylu, jest na ogół słabsze niż u pacjentów innych ras, co należy uwzględnić przy planowaniu terapii.²²