Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Ramipril + Bisoprolol fumarate Aristo

Produkt leczniczy Ramipril + Bisoprolol fumarate Aristo jest preparatem złożonym z dwóch substancji czynnych: bisoprololu fumaranu i ramiprylu. Dane przedkliniczne dotyczące obu tych substancji zostały szczegółowo zbadane w wielu badaniach, które dostarczyły istotnych informacji na temat bezpieczeństwa ich stosowania.¹

Dane przedkliniczne dotyczące bisoprololu

Bisoprolol został poddany szeregowi badań przedklinicznych obejmujących standardowe procedury oceny bezpieczeństwa farmakologicznego, toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności oraz potencjalnego działania rakotwórczego. Wyniki tych analiz nie wykazały żadnego szczególnego zagrożenia dla człowieka.²

W badaniach dotyczących toksycznego wpływu na reprodukcję, bisoprolol nie wykazywał negatywnego wpływu na płodność ani na inne ogólne parametry reprodukcyjne. Należy jednak podkreślić, że podobnie jak inne leki z grupy beta-adrenolityków, bisoprolol podawany w dużych dawkach powodował działania toksyczne u ciężarnych samic zwierząt laboratoryjnych, które obejmowały:³

• Zmniejszenie ilości przyjmowanego pokarmu
• Obniżenie masy ciała

Zaobserwowano również działania toksyczne na zarodki i płody, które manifestowały się poprzez:⁴

• Zwiększenie częstości resorpcji płodu
• Zmniejszenie masy urodzeniowej
• Opóźnienie rozwoju fizycznego

Co istotne z klinicznego punktu widzenia, w przeprowadzonych badaniach bisoprolol nie wykazywał działania teratogennego, czyli nie powodował wad rozwojowych u płodów.⁵

Dane przedkliniczne dotyczące ramiprylu

Badania przedkliniczne ramiprylu obejmowały ocenę ostrej toksyczności oraz toksyczności po długotrwałym podawaniu doustnym u różnych gatunków zwierząt. Stwierdzono, że doustne podawanie ramiprylu nie wywołuje ostrej toksyczności u gryzoni i psów.⁶

W badaniach długotrwałego podawania doustnego ramiprylu, które przeprowadzono na szczurach, psach i małpach, zaobserwowano następujące efekty:⁷

• Zmiany stężenia elektrolitów w osoczu – efekt związany z mechanizmem działania inhibitorów ACE
• Zmiany w morfologii krwi

U psów i małp, którym podawano wysokie dawki ramiprylu wynoszące 250 mg/kg/dobę, stwierdzono znaczne powiększenie aparatu przykłębuszkowego, co jest wyrazem aktywności farmakodynamicznej ramiprylu, czyli związane jest z mechanizmem jego działania.⁸

Tolerowane dawki ramiprylu w badaniach przedklinicznych

Badania wykazały, że poszczególne gatunki zwierząt laboratoryjnych tolerowały następujące dawki dobowe ramiprylu bez wystąpienia szkodliwych objawów:⁹

Istotne jest również, że u bardzo młodych szczurów, którym podano pojedynczą dawkę ramiprylu, zaobserwowano nieodwracalne uszkodzenie nerek.¹⁰

Wpływ ramiprylu na reprodukcję i rozwój

Badania toksyczności reprodukcyjnej ramiprylu przeprowadzone na szczurach, królikach i małpach nie wykazały właściwości teratogennych. Jednocześnie nie stwierdzono zmniejszenia płodności u samców i samic szczurów.¹¹

Jednak podawanie ramiprylu szczurom płci żeńskiej w czasie ciąży i laktacji prowadziło do nieodwracalnego uszkodzenia nerek (poszerzenie miedniczek nerkowych) u potomstwa, gdy stosowano dawki dobowe większe bądź równe 50 mg/kg masy ciała.¹²

Badania genotoksyczności i mutagenności ramiprylu

Przeprowadzono obszerne badania mutagenności ramiprylu z zastosowaniem szeregu układów testowych, które nie dostarczyły żadnych dowodów na właściwości mutagenne lub genotoksyczne tej substancji czynnej.¹³

Ocena ryzyka środowiskowego

Produkt Ramipril + Bisoprolol fumarate Aristo zawiera znane substancje czynne – bisoprolol i ramipryl. Preparat ten będzie przepisywany jako bezpośredni zamiennik indywidualnych dawek bisoprololu i ramiprylu, co oznacza, że nie nastąpi zwiększenie narażenia środowiska na te substancje czynne.¹⁴