Właściwości farmakodynamiczne
Ramipril + Amlodipine + Hydrochlorothiazide Adamed 5 mg + 5 mg + 12,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne leku Ramipril + Amlodipine + Hydrochlorothiazide Adamed

Ramipril + Amlodipine + Hydrochlorothiazide Adamed to produkt złożony należący do grupy farmakoterapeutycznej: inne preparaty złożone zawierające inhibitor konwertazy angiotensyny (kod ATC: C09BX03). Mechanizm działania przeciwnadciśnieniowego obejmuje synergiczne działanie trzech substancji czynnych o uzupełniających się mechanizmach działania hipotensyjnego.¹

Mechanizm działania i właściwości farmakodynamiczne ramiprylu

Ramiprylat, który jest czynnym metabolitem proleku ramiprylu, wykazuje działanie poprzez hamowanie aktywności enzymu dipeptydylokarboksypeptydazy I (znanej również jako konwertaza angiotensyny lub kininaza II). Enzym ten pełni kluczową rolę w układzie renina-angiotensyna-aldosteron, katalizując przekształcenie angiotensyny I do angiotensyny II (substancji silnie kurczącą naczynia krwionośne) oraz rozpad bradykininy (hormonu rozszerzającego naczynia). Zmniejszone tworzenie angiotensyny II i zahamowanie rozpadu bradykininy prowadzi do rozkurczu naczyń. Dodatkowo, angiotensyna II stymuluje uwalnianie aldosteronu, więc ramiprylat redukuje również wydzielanie tego hormonu.²

Warto zauważyć, że średnia reakcja na monoterapię inhibitorem ACE jest słabsza u osób rasy czarnej (pochodzenia afro-karaibskiego) z nadciśnieniem tętniczym niż u pacjentów innych ras. Ta populacja charakteryzuje się zazwyczaj małą aktywnością reninową osocza.³

Właściwości hipotensyjne ramiprylu manifestują się poprzez znaczne zmniejszenie oporu w tętnicach obwodowych, przy czym nie obserwuje się istotnych zmian w przepływie osocza przez nerki ani w przesączaniu kłębuszkowym. Lek obniża ciśnienie tętnicze zarówno w pozycji leżącej, jak i stojącej, co nie wywołuje kompensacyjnego przyspieszenia pracy serca. Działanie przeciwnadciśnieniowe po podaniu pojedynczej dawki pojawia się po 1-2 godzinach od doustnego podania, osiąga maksimum po 3-6 godzinach i utrzymuje się zwykle przez 24 godziny.⁴

Pełny efekt przeciwnadciśnieniowy podczas ciągłego stosowania ramiprylu pojawia się zazwyczaj po 3-4 tygodniach leczenia i utrzymuje się w terapii długoterminowej (potwierdzone w badaniach trwających do 2 lat). Co istotne z klinicznego punktu widzenia, nagłe odstawienie ramiprylu nie prowadzi do gwałtownego wzrostu ciśnienia tętniczego (zjawisko „z odbicia”).⁵

U pacjentów z niewydolnością serca ramipryl wykazuje korzystny wpływ na hemodynamikę sercową – obniża ciśnienie napełniania obu komór serca, zmniejsza całkowity obwodowy opór naczyniowy, zwiększa pojemność minutową i poprawia wskaźnik sercowy. Dodatkowo, zmniejsza aktywację neuroendokrynną.⁶

Badania kliniczne z zastosowaniem ramiprylu

Istotne informacje dotyczące bezpieczeństwa stosowania inhibitorów ACE pochodzą z dużych randomizowanych i kontrolowanych badań. W badaniu ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) oraz VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes) oceniano jednoczesne stosowanie inhibitora ACE i antagonisty receptora angiotensyny II.⁷

Badanie ONTARGET obejmowało pacjentów z chorobą sercowo-naczyniową lub chorobą naczyniową mózgu w wywiadzie albo z cukrzycą typu 2 i potwierdzonymi uszkodzeniami narządowymi. Badanie VA NEPHRON-D było skierowane do pacjentów z cukrzycą typu 2 i nefropatią cukrzycową. Wyniki tych badań nie wykazały znacząco korzystnego wpływu na nerki i/lub układ sercowo-naczyniowy ani na śmiertelność, natomiast zaobserwowano zwiększone ryzyko hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i/lub niedociśnienia tętniczego w porównaniu z monoterapią.⁸

Ze względu na podobne właściwości farmakodynamiczne, wyniki te odnoszą się do wszystkich inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II. Z tego powodu nie zaleca się jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II u pacjentów z nefropatią cukrzycową.⁹

W badaniu ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes B Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) oceniano korzyści z dodania aliskirenu do standardowej terapii inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek, chorobą sercowo-naczyniową lub obiema chorobami. Badanie zakończono wcześniej z powodu zwiększonego ryzyka działań niepożądanych. Zarówno liczba przypadków zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych i udarów mózgu, jak i częstość działań niepożądanych i ciężkich działań niepożądanych (hiperkaliemia, niedociśnienie tętnicze i zaburzenia czynności nerek) były większe w grupie otrzymującej aliskiren w porównaniu z grupą placebo.¹⁰

Mechanizm działania amlodypiny

Amlodypina należy do grupy inhibitorów napływu jonów wapniowych (pochodne dihydropirydyny). Działa jako powolny inhibitor kanałów wapniowych lub antagonista jonów wapniowych, hamując przezbłonowy napływ jonów wapnia do komórek mięśnia sercowego i mięśni gładkich naczyń. Jej działanie przeciwnadciśnieniowe wynika z bezpośredniego efektu rozkurczającego na mięśnie gładkie naczyń.¹¹

W dławicy piersiowej amlodypina działa poprzez dwa mechanizmy:

1. Rozszerzenie tętniczek obwodowych zmniejsza całkowity opór obwodowy (obciążenie następcze), które musi pokonać serce. Przy niezmienionej częstości akcji serca, takie zmniejszenie obciążenia serca prowadzi do redukcji zużycia energii przez mięsień sercowy i jego zapotrzebowania na tlen.
2. Rozszerzenie głównych tętnic i tętniczek wieńcowych, zarówno w obszarach niezmienionych, jak i objętych niedokrwieniem, co prowadzi do zwiększenia podaży tlenu w mięśniu sercowym u pacjentów ze skurczem naczyń wieńcowych (dławica Prinzmetala).

¹²

U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym dawkowanie amlodypiny raz na dobę zapewnia klinicznie istotne zmniejszenie ciśnienia tętniczego (zarówno w pozycji leżącej, jak i stojącej) utrzymujące się przez 24 godziny. Ze względu na powolny początek działania, podanie amlodypiny nie powoduje nagłego niedociśnienia tętniczego.¹³

U pacjentów z dławicą piersiową dawkowanie jeden raz na dobę zwiększa całkowity czas wysiłku, opóźnia wystąpienie bólu dławicowego i jednomilimetrowego obniżenia odcinka ST. Amlodypina zmniejsza zarówno częstość napadów dławicy piersiowej, jak i zmniejsza konieczność stosowania tabletek glicerolu triazotanu (nitrogliceryny).¹⁴

Istotną zaletą amlodypiny jest brak niekorzystnego wpływu na metabolizm i lipidy osocza, co czyni ją odpowiednią dla pacjentów z różnymi chorobami współistniejącymi, takimi jak astma oskrzelowa, cukrzyca i dna moczanowa.¹⁵

Mechanizm działania hydrochlorotiazydu

Hydrochlorotiazyd jest lekiem moczopędnym z grupy benzotiazydów. Jego działanie koncentruje się przede wszystkim w dystalnej części kanalików nerkowych, gdzie hamuje wchłanianie zwrotne sodu i chlorków, co prowadzi do zwiększonego wydalania tych jonów i wody. Mechanizm działania obejmuje antagonizm względem transportera NaCl, co powoduje wydalanie około 15% sodu po przesączeniu kłębuszkowym oraz wydalanie chlorku w równoważnych ilościach.¹⁶

Zwiększone wydalanie nerkowe tych jonów prowadzi do nasilonej diurezy poprzez osmotyczne wiązanie wody. Dodatkowo, zwiększona ilość sodu i wody w kanaliku zbiorczym i/lub zwiększona szybkość filtracji powodują zwiększone wydzielanie i wydalanie potasu oraz jonów wodorowych. Hamowanie wchłaniania zwrotnego NaCl pośrednio pobudza wchłanianie zwrotne jonów wapnia.¹⁷

Działanie moczopędne i natriuretyczne hydrochlorotiazydu pojawia się po 1-2 godzinach od doustnego podania, osiąga szczyt po 4-6 godzinach i może utrzymywać się przez 10-12 godzin.¹⁸

Długotrwałe leczenie hydrochlorotiazydem wpływa na równowagę elektrolitową organizmu:

• Zmniejsza się wydalanie nerkowe wapnia, co może prowadzić do hiperkalcemii.
• Zwiększa się wydalanie potasu i magnezu.
• Zmniejsza się wydalanie kwasu moczowego.
• Duże dawki mogą zwiększyć wydalanie wodorowęglanów przez hamowanie aktywności anhydrazy węglowej, powodując alkalizację moczu.

¹⁹

Warto zaznaczyć, że stan gospodarki kwasowo-zasadowej (kwasica lub zasadowica) nie ma znaczącego wpływu na saluretyczne działanie hydrochlorotiazydu.²⁰

Działanie przeciwnadciśnieniowe hydrochlorotiazydu

Mechanizm działania przeciwnadciśnieniowego hydrochlorotiazydu obejmuje kilka potencjalnych efektów:

• Wpływ na bilans sodowy organizmu
• Zmniejszenie pozakomórkowej objętości wody i osocza
• Zmiany w nerkowym oporze naczyniowym
• Zmniejszona reaktywność naczyń na noradrenalinę i angiotensynę II

Dyskutowanym mechanizmem jest także zmniejszenie oporności naczyń obwodowych, prawdopodobnie wynikające z obniżonego stężenia sodu w ściankach naczyń krwionośnych, co prowadzi do zmniejszonej wrażliwości ścian naczyń na noradrenalinę.²¹

Diureza wywołana przez diuretyki tiazydowe początkowo powoduje zmniejszenie objętości osocza, pojemności minutowej serca i ciśnienia tętniczego. Może dojść do aktywacji układu renina-angiotensyna-aldosteron. Pomimo tego, działanie hipotensyjne utrzymuje się przy kontynuacji leczenia, prawdopodobnie dzięki zmniejszeniu oporu obwodowego. Z czasem pojemność minutowa serca wraca do wartości wyjściowych, objętość osocza pozostaje nieco obniżona, a aktywność reninowa osocza może być podwyższona.²²

W zakresie działania farmakodynamicznego, diureza po podaniu hydrochlorotiazydu rozpoczyna się po około 2 godzinach, osiąga maksimum po około 4 godzinach i utrzymuje się przez 6-12 godzin. Efekt przeciwnadciśnieniowy pojawia się po 3-4 dniach stosowania i może utrzymywać się do tygodnia po zakończeniu leczenia.²³

Podczas długotrwałego stosowania hydrochlorotiazydu działanie przeciwnadciśnieniowe u większości pacjentów jest zależne od dawki w zakresie 12,5-75 mg na dobę. Towarzyszą temu niewielkie zmiany frakcji filtracyjnej, oporu naczyń nerkowych i aktywności reninowej osocza.²⁴

Istotne jest, że po przekroczeniu pewnego progu dawkowania, działanie terapeutyczne tiazydowych leków moczopędnych nie ulega dalszemu zwiększeniu, natomiast nasilają się działania niepożądane. Z tego powodu nie jest uzasadnione, a często bywa źle tolerowane, zwiększanie dawki ponad zalecane wartości w przypadku braku skuteczności leczenia.²⁵

Hydrochlorotiazyd znajduje zastosowanie również u pacjentów z nefrogenną moczówką prostą, gdzie zmniejsza wydalanie moczu i zwiększa osmolalność moczu. Należy jednak zauważyć, że lek nie jest skuteczny u pacjentów z przewlekłymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min i/lub stężenie kreatyniny w surowicy >1,8 mg/100 ml).<sup data-drug="Ramipril + Amlodipine + Hydrochlorothiazide Adamed" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="U pacjentów z nefrogenną moczówką prostą hydrochlorotiazyd zmniejsza wydalanie moczu i zwiększa osmolalność moczu. Hydrochlorotiazyd nie jest skuteczny u pacjentów z przewlekłymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 1,8 mg/100 ml).”>26

Ryzyko nowotworów złośliwych skóry a stosowanie hydrochlorotiazydu

Badania epidemiologiczne wykazały zależny od skumulowanej dawki związek między stosowaniem hydrochlorotiazydu a nieczerniakowym nowotworem złośliwym skóry (NMSC). Analizy obejmowały zarówno raka podstawnokomórkowego (BCC), jak i raka kolczystokomórkowego (SCC).²⁷

W badaniu obejmującym 71 533 przypadki raka podstawnokomórkowego i 8 629 przypadków raka kolczystokomórkowego wykazano, że przyjmowanie dużych dawek hydrochlorotiazydu (skumulowana dawka ≥50 000 mg) wiązało się ze skorygowanym ilorazem szans (OR) wynoszącym 1,29 (95% CI: 1,23-1,35) dla BCC i 3,98 (95% CI: 3,68-4,31) dla SCC.²⁸

Kolejne badanie wykazało możliwy związek między nowotworem wargi (SCC) a ekspozycją na hydrochlorotiazyd. Analizowano 633 przypadki nowotworu wargi, które przyporządkowano 63 067 przypadkom z populacji kontrolnej. Zidentyfikowano wyraźny związek między skumulowaną dawką a reakcją:

²⁹

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu Ramipril + Amlodipine + Hydrochlorothiazide Adamed we wszystkich podgrupach dzieci i młodzieży w leczeniu nadciśnienia tętniczego. Decyzja ta wynika z braku znaczącej korzyści terapeutycznej w stosunku do istniejących metod leczenia nadciśnienia u pacjentów pediatrycznych.³⁰