Właściwości farmakokinetyczne leku Ramipril + Amlodipine + Hydrochlorothiazide Adamed

Produkt leczniczy Ramipril + Amlodipine + Hydrochlorothiazide Adamed zawiera trzy substancje czynne o odmiennych właściwościach farmakokinetycznych: ramipryl (inhibitor konwertazy angiotensyny), amlodypinę (antagonista wapnia) oraz hydrochlorotiazyd (diuretyk tiazydowy). Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę farmakokinetyczną każdej z tych substancji.¹

Farmakokinetyka ramiprylu

Wchłanianie

Po podaniu doustnym ramipryl jest szybko wchłaniany z przewodu pokarmowego, osiągając maksymalne stężenie w osoczu w ciągu jednej godziny. Wchłanianie określone na podstawie wykrywania w moczu wynosi co najmniej 56%. Istotnym jest fakt, że obecność pokarmu w przewodzie pokarmowym nie wpływa znacząco na proces wchłaniania. Biodostępność czynnego metabolitu ramiprylu – ramiprylatu – po podaniu doustnym 2,5 mg i 5 mg ramiprylu wynosi 45%. Ramiprylat, który jest jedynym czynnym metabolitem ramiprylu, osiąga maksymalne stężenie w osoczu po 2-4 godzinach od podania ramiprylu. Stężenie ramiprylatu w osoczu w stanie równowagi dynamicznej podczas standardowego dawkowania (raz na dobę) jest osiągane po około czterech dniach regularnego leczenia.²

Dystrybucja

W zakresie dystrybucji, ramipryl wiąże się z białkami surowicy w około 73%, natomiast ramiprylat w około 56%. Różnica ta ma wpływ na dostępność wolnej frakcji leku w organizmie.³

Metabolizm

Ramipryl podlega niemal całkowitemu metabolizmowi w organizmie. Przekształcany jest do kilku metabolitów, wśród których najważniejsze to:

• ramiprylat (aktywny metabolit)
• ester diketopiperazynowy
• kwas diketopiperazynowy
• glukuronidy ramiprylu i ramiprylatu

Spośród tych metabolitów, tylko ramiprylat wykazuje aktywność farmakologiczną.⁴

Wydalanie

Metabolity ramiprylu są wydalane głównie przez nerki. Stężenie ramiprylatu w osoczu zmniejsza się w sposób wielofazowy, co jest związane z silnym, wysycalnym wiązaniem z enzymem konwertazy angiotensyny (ACE) oraz powolną dysocjacją tego połączenia. Ramiprylat charakteryzuje się przedłużoną fazą końcowej eliminacji, podczas której występują bardzo małe stężenia w osoczu. Po wielokrotnym podaniu dawek ramiprylu raz na dobę, efektywny okres półtrwania ramiprylatu wynosi:

• 13-17 godzin dla dawek 5-10 mg
• dłuższy dla mniejszych dawek (1,25-2,5 mg)

Różnica ta wynika z wysycalnego charakteru wiązania ramiprylatu z enzymem konwertazy angiotensyny.⁵

Farmakokinetyka w grupach specjalnych

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek: U tych pacjentów nerkowe wydalanie ramiprylatu jest zmniejszone, a klirens nerkowy ramiprylatu jest proporcjonalny do klirensu kreatyniny. W konsekwencji zwiększone stężenie ramiprylatu w osoczu zmniejsza się wolniej niż u osób z prawidłową czynnością nerek.⁶

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby: U tych pacjentów metabolizm ramiprylu do ramiprylatu jest opóźniony na skutek zmniejszonej aktywności esteraz wątrobowych. Stężenie ramiprylu w osoczu tych pacjentów jest zwiększone, jednak stężenia maksymalne ramiprylatu nie różnią się od stężeń stwierdzanych u osób z prawidłową czynnością wątroby.⁷

Karmienie piersią: Po podaniu ramiprylu w pojedynczej doustnej dawce 10 mg nie wykrywa się jego obecności w mleku kobiecym. Jednakże wpływ wielokrotnego podawania na przenikanie do mleka nie został dokładnie zbadany.⁸

Farmakokinetyka amlodypiny

Wchłanianie i dystrybucja

Amlodypina podana doustnie w dawkach terapeutycznych wchłania się dobrze z przewodu pokarmowego, osiągając maksymalne stężenie we krwi po 6-12 godzinach od momentu przyjęcia. Całkowita biodostępność amlodypiny wynosi od 64% do 80%. Objętość dystrybucji to 21 l/kg mc., co wskazuje na dobry stopień penetracji do tkanek. Badania in vitro wykazały, że około 97,5% krążącej amlodypiny wiąże się z białkami osocza. Ważnym aspektem praktycznym jest fakt, że jednoczesne spożycie pokarmu nie wpływa na biodostępność amlodypiny.⁹

Metabolizm i wydalanie

Końcowy okres półtrwania amlodypiny w fazie eliminacji jest stosunkowo długi i wynosi około 35-50 godzin, co uzasadnia dawkowanie leku raz na dobę. Amlodypina jest w znacznym stopniu metabolizowana w wątrobie do nieczynnych metabolitów. Około 10% macierzystego związku oraz 60% metabolitów jest wydalane z moczem, co wskazuje na pewien udział eliminacji nerkowej w procesie usuwania leku z organizmu.¹⁰

Farmakokinetyka w grupach specjalnych

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby: Dostępne dane dotyczące stosowania amlodypiny u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby są bardzo ograniczone. U pacjentów z niewydolnością wątroby klirens amlodypiny jest zmniejszony, co prowadzi do wydłużenia okresu półtrwania i zwiększenia wartości AUC (pola pod krzywą stężenia) o około 40-60%. Te zmiany farmakokinetyczne mogą wymagać dostosowania dawkowania.¹¹

Pacjenci w podeszłym wieku: Czas do uzyskania maksymalnego stężenia amlodypiny w osoczu jest zbliżony u pacjentów w podeszłym wieku i u osób młodszych. Jednakże u pacjentów w podeszłym wieku obserwuje się:

• zmniejszenie klirensu amlodypiny
• zwiększenie pola powierzchni pod krzywą (AUC)
• wydłużenie okresu półtrwania w fazie eliminacji

Te zmiany w farmakokinetyce są zbliżone do zmian obserwowanych u pacjentów z zastoinową niewydolnością serca.¹²

Farmakokinetyka hydrochlorotiazydu

Wchłanianie

Hydrochlorotiazyd po podaniu doustnym wchłania się szybko, osiągając maksymalne stężenie (tmax) w ciągu około 2 godzin. Zwiększenie średniej wartości AUC przebiega liniowo i jest proporcjonalne do dawek w zakresie terapeutycznym. Spożycie pokarmu ma niewielki wpływ na wchłanianie hydrochlorotiazydu. Całkowita biodostępność po podaniu doustnym wynosi 70%.

U pacjentów z zastoinową niewydolnością serca wchłanianie hydrochlorotiazydu jest zaburzone. Ciągłe, długotrwałe podawanie leku nie zmienia jego metabolizmu – po 3 miesiącach leczenia dawką dobową wynoszącą 50 mg wchłanianie, eliminacja oraz wydalanie są podobne do obserwowanych podczas krótkotrwałego leczenia.¹³

Dystrybucja

Hydrochlorotiazyd wykazuje szczególną właściwość kumulowania się w erytrocytach, gdzie osiąga maksymalne stężenie po 4 godzinach od podania doustnego. Po upływie 10 godzin stężenie w erytrocytach stanowi trzykrotność stężenia w osoczu. Wiązanie hydrochlorotiazydu z białkami osocza wynosi około 40-70%. Pozorna objętość dystrybucji mieści się w zakresie od 4 do 8 l/kg. Okres półtrwania hydrochlorotiazydu charakteryzuje się dużą zmiennością międzyosobniczą i wynosi od 6 do 25 godzin.¹⁴

Metabolizm

Hydrochlorotiazyd podlega nieznacznemu metabolizmowi w organizmie. Nie wykazano, aby substancja ta indukowała lub hamowała aktywność enzymów z rodziny cytochromu P450 (CYP450), co ma znaczenie w przewidywaniu potencjalnych interakcji lekowych.¹⁵

Wydalanie

Hydrochlorotiazyd jest wydalany z osocza głównie w postaci niezmienionej. Końcowy okres półtrwania wynosi około 6 do 15 godzin. W ciągu 72 godzin od przyjęcia pojedynczej dawki doustnej z moczem wydalane jest 60-80% substancji, z czego:

• 95% w postaci niezmienionej
• 4% jako hydrolizat 2-amino-4-chloro-m-benzenodisulfonamidu (ABCS)

Do 24% dawki doustnej stwierdza się w kale, a nieznaczne ilości są wydalane również z żółcią.¹⁶

Farmakokinetyka w grupach specjalnych

Pacjenci z niewydolnością nerek i serca: U tych pacjentów klirens nerkowy hydrochlorotiazydu jest zmniejszony, a okres półtrwania w fazie dystrybucji jest wydłużony.¹⁷

Pacjenci w podeszłym wieku: Farmakokinetyka u osób starszych jest podobna jak u młodszych pacjentów, jednak obserwuje się dalsze zwiększenie maksymalnego stężenia w osoczu.¹⁸

Pacjenci z niewydolnością wątroby: U pacjentów z marskością wątroby nie stwierdza się znaczących zmian farmakokinetyki hydrochlorotiazydu. Należy jednak pamiętać, że hydrochlorotiazydu nie należy stosować w przypadku śpiączki wątrobowej lub stanu przedśpiączkowego. U pacjentów z postępującą chorobą wątroby hydrochlorotiazyd można stosować tylko z zachowaniem szczególnej ostrożności.¹⁹