Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Produkt leczniczy Ramipril + Amlodipine + Hydrochlorothiazide Adamed, zawierający trzy substancje czynne, nie był poddawany formalnym badaniom interakcji z innymi produktami leczniczymi. Poniżej przedstawiono znane interakcje poszczególnych substancji czynnych wchodzących w skład produktu. Należy podkreślić możliwość nasilenia działania hipotensyjnego innych leków przeciwnadciśnieniowych przy jednoczesnym stosowaniu z omawianym produktem złożonym.¹

Jednoczesne stosowanie niezalecane

W przypadku niektórych substancji ich jednoczesne stosowanie z komponentami produktu Ramipril + Amlodipine + Hydrochlorothiazide Adamed jest niezalecane ze względu na wysokie ryzyko wystąpienia poważnych działań niepożądanych:

Interakcje z ramiprylem i hydrochlorotiazydem

Sole litu – inhibitory ACE (takie jak ramipryl) oraz tiazydowe leki moczopędne (hydrochlorotiazyd) mogą zmniejszać wydalanie litu przez nerki, co prowadzi do zwiększenia jego stężenia w surowicy i nasilenia toksyczności. Jednoczesne stosowanie tych leków nie jest zalecane. Jeśli jednak takie połączenie jest konieczne, należy dokładnie monitorować stężenie litu w surowicy.²

Interakcje z ramiprylem

Błony dializacyjne o dużej przepuszczalności – podczas zabiegów pozaustrojowych prowadzących do kontaktu krwi z ujemnie naładowanymi powierzchniami (np. dializy z użyciem błon poliakrylonitrylowych) lub aferezy lipoprotein o małej gęstości z użyciem siarczanu dekstranu istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia ciężkich reakcji rzekomoanafilaktycznych. W takich przypadkach należy rozważyć zastosowanie innego typu błon dializacyjnych lub leków przeciwnadciśnieniowych z innej grupy.³

Sakubitryl/walsartan – jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE i produktu złożonego zawierającego sakubitryl i walsartan jest przeciwwskazane ze względu na zwiększone ryzyko obrzęku naczynioruchowego. Leczenia ramiprylem nie wolno rozpoczynać przed upływem 36 godzin od podania ostatniej dawki sakubitrylu/walsartanu. Podobnie stosowania sakubitrylu/walsartanu nie należy rozpoczynać przed upływem 36 godzin od przyjęcia ostatniej dawki produktu zawierającego ramipryl.⁴

Interakcje z amlodypiną

Grejpfrut lub sok grejpfrutowy – nie zaleca się jednoczesnego stosowania amlodypiny z grejpfrutem lub sokiem grejpfrutowym, ponieważ składniki zawarte w tych produktach mogą zwiększać biodostępność amlodypiny u niektórych pacjentów, co prowadzi do nasilenia działania hipotensyjnego.⁵

Jednoczesne stosowanie wymagające ostrożności

Interakcje z ramiprylem

Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) i kwas acetylosalicylowy – mogą osłabiać hipotensyjne działanie ramiprylu. Ponadto jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE i NLPZ może zwiększać ryzyko pogorszenia czynności nerek i podwyższenia stężenia potasu we krwi. Wymagane jest ścisłe monitorowanie stężenia potasu w surowicy.⁶

Leki zwiększające stężenie potasu w osoczu – jednoczesne stosowanie z solami potasu, heparyną, lekami moczopędnymi oszczędzającymi potas oraz innymi substancjami zwiększającymi stężenie potasu w osoczu (w tym antagonistami receptora angiotensyny II, trimetoprimem, takrolimusem, cyklosporyną) może prowadzić do hiperkaliemii. Konieczne jest dokładne monitorowanie stężenia potasu w surowicy.⁷

Leki obniżające ciśnienie tętnicze – należy brać pod uwagę możliwość zwiększonego ryzyka niedociśnienia tętniczego podczas jednoczesnego stosowania ramiprylu z innymi lekami przeciwnadciśnieniowymi, azotanami, trójpierścieniowymi lekami przeciwdepresyjnymi, lekami znieczulającymi, bakofenem, alfuzosyną, doksazosyną, prazosyną, tamsulosyną, terazosyną, a także w przypadku ostrego zatrucia alkoholem.⁸

Sympatykomimetyki i substancje o działaniu wazopresyjnym – takie jak izoproterenol, dobutamina, dopamina czy adrenalina mogą osłabiać hipotensyjne działanie ramiprylu. Zaleca się kontrolowanie ciśnienia tętniczego podczas jednoczesnego stosowania tych leków.⁹

Leki wpływające na liczbę komórek krwi – allopurynol, leki immunosupresyjne, kortykosteroidy, prokainamid, cytostatyki i inne substancje, które mogą zmieniać liczbę komórek krwi, zwiększają prawdopodobieństwo wystąpienia reakcji hematologicznych.¹⁰

Leki przeciwcukrzycowe, w tym insulina – mogą występować objawy hipoglikemii. Zaleca się kontrolowanie stężenia glukozy we krwi, szczególnie na początku leczenia skojarzonego.¹¹

Inhibitory kinazy mTOR lub DPP-IV – u pacjentów jednocześnie przyjmujących inhibitory kinazy mTOR (np. temsyrolimus, ewerolimus, syrolimus) lub wildagliptynę występuje zwiększone ryzyko obrzęku naczynioruchowego. Należy zachować ostrożność podczas rozpoczynania takiego leczenia.¹²

Inhibitory NEP – podczas jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE i inhibitora NEP (takiego jak racekadotryl) zgłaszano zwiększenie ryzyka obrzęku naczynioruchowego.¹³

Interakcje z amlodypiną

Inhibitory CYP3A4 – jednoczesne stosowanie amlodypiny i silnych lub umiarkowanych inhibitorów CYP3A4 (inhibitory proteazy, azolowe leki przeciwgrzybicze, makrolidy takie jak erytromycyna czy klarytromycyna, werapamil lub diltiazem) może powodować zwiększenie, w tym znaczne, ekspozycji na amlodypinę. Znaczenie kliniczne tych zmian farmakokinetycznych może być większe u pacjentów w podeszłym wieku, dlatego może być konieczna kontrola stanu klinicznego pacjenta i dostosowanie dawki.¹⁴

Induktory CYP3A4 – stosowanie amlodypiny jednocześnie ze znanymi induktorami CYP3A4 (rifampicyna, ziele dziurawca zwyczajnego – Hypericum perforatum) może zmieniać jej stężenie w osoczu. Zaleca się kontrolowanie ciśnienia krwi i rozważenie modyfikacji dawki zarówno podczas stosowania amlodypiny z silnymi induktorami CYP3A4, jak i po jego zakończeniu.¹⁵

Dantrolen (w infuzji) – po podaniu werapamilu i dożylnym podaniu dantrolenu obserwowano u zwierząt prowadzące do śmierci migotanie komór i zapaść krążeniową związaną z hiperkaliemią. Ze względu na ryzyko hiperkaliemii zaleca się unikanie jednoczesnego podawania antagonistów wapnia (takich jak amlodypina) pacjentom podatnym na hipertermię złośliwą i w leczeniu hipertermii złośliwej.¹⁶

Symwastatyna – jednoczesne wielokrotne podawanie amlodypiny w dawce 10 mg i symwastatyny w dawce 80 mg powodowało zwiększenie narażenia na symwastatynę o 77% w porównaniu z podawaniem samej symwastatyny. U pacjentów otrzymujących amlodypinę dawkę symwastatyny należy zmniejszyć do 20 mg na dobę.¹⁷

Cyklosporyna – nie przeprowadzono badań interakcji cyklosporyny z amlodypiną u zdrowych ochotników, ani w innych populacjach, z wyjątkiem pacjentów po przeszczepieniu nerki, u których obserwowano zmienne zwiększenie minimalnego stężenia cyklosporyny (średnio 0%-40%). Należy rozważyć kontrolowanie stężenia cyklosporyny u leczonych amlodypiną pacjentów po przeszczepieniu nerki i w razie konieczności zmniejszyć dawkę cyklosporyny.¹⁸

Takrolimus – podczas jednoczesnego stosowania amlodypiny istnieje ryzyko zwiększenia stężenia takrolimusu we krwi, chociaż mechanizm farmakokinetyczny tej interakcji nie jest w pełni wyjaśniony. W celu uniknięcia toksycznego działania takrolimusu, u pacjentów leczonych amlodypiną i takrolimusem konieczne jest monitorowanie stężenia takrolimusu we krwi i dostosowanie dawki w razie potrzeby.¹⁹

Inhibitory kinazy mTOR – inhibitory kinazy mTOR, takie jak syrolimus, temsyrolimus i ewerolimus są substratami CYP3A. Amlodypina jest słabym inhibitorem CYP3A. Przy jednoczesnym stosowaniu inhibitorów kinazy mTOR, amlodypina może zwiększać ekspozycję na te inhibitory.²⁰

Interakcje z hydrochlorotiazydem

Leki powodujące hipokaliemię – hipokaliemia sprzyja zaburzeniom rytmu serca, zwłaszcza typu torsades de pointes, i może zwiększać toksyczność niektórych leków, takich jak digoksyna. Leki, które mogą powodować hipokaliemię to: kaliuretyczne leki moczopędne (w monoterapii lub leczeniu skojarzonym), leki przeczyszczające, glikokortykosteroidy, tetrakozaktyd i amfoterycyna B podawana dożylnie.²¹

Leki powodujące hiponatremię – stosowanie niektórych leków częściej wiąże się z wystąpieniem hiponatremii. Należą do nich leki moczopędne, desmopresyna, leki przeciwdepresyjne z grupy SSRI, karbamazepina i okskarbazepina. Skojarzenie hydrochlorotiazydu z tymi lekami zwiększa ryzyko hiponatremii.²²

Niesteroidowe leki przeciwzapalne i kwas acetylosalicylowy – przy jednoczesnym stosowaniu z hydrochlorotiazydem mogą prowadzić do ostrej niewydolności nerek u pacjentów z grupy ryzyka (osoby w podeszłym wieku i/lub odwodnione) z powodu zmniejszonej filtracji kłębuszkowej (hamowanie prostaglandyn rozszerzających naczynia krwionośne przez NLPZ). Ponadto, NLPZ mogą osłabiać działanie przeciwnadciśnieniowe hydrochlorotiazydu. Zaleca się nawadnianie pacjenta i monitorowanie czynności nerek na początku leczenia.²³

Leki przeciwcukrzycowe, w tym insulina – hydrochlorotiazyd może osłabiać działanie leków przeciwcukrzycowych, co może prowadzić do reakcji hiperglikemicznych. Na początku leczenia skojarzonego zaleca się dokładne kontrolowanie stężenia glukozy we krwi.²⁴

Doustne leki przeciwzakrzepowe – hydrochlorotiazyd może osłabiać działanie jednocześnie stosowanych leków przeciwzakrzepowych.²⁵

Substancje powodujące wydłużenie odstępu QT i leki przeciwarytmiczne – zaburzenia elektrolitowe, szczególnie hipokaliemia i hipomagnezemia, mogą zwiększać proarytmiczne działanie leków powodujących wydłużenie odstępu QT, w tym leków przeciwarytmicznych. Zaleca się kontrolowanie stężenia potasu w surowicy przed rozpoczęciem leczenia skojarzonego, monitorowanie stanu klinicznego pacjenta, stężenia elektrolitów oraz zapisów EKG.²⁶

Digoksyna – hipokaliemia wywołana przez hydrochlorotiazyd zwiększa toksyczne działanie digoksyny. Zaleca się wcześniejsze skorygowanie hipokaliemii oraz kontrolowanie stanu klinicznego pacjenta, stężenia elektrolitów i zapisów EKG.²⁷

Leki moczopędne oszczędzające potas – racjonalne leczenie skojarzone hydrochlorotiazydem i lekami moczopędnymi oszczędzającymi potas może być korzystne u niektórych pacjentów, ale nie wyklucza możliwości wystąpienia hipokaliemii lub (zwłaszcza u pacjentów z niewydolnością nerek i cukrzycą) hiperkaliemii. Zaleca się regularne kontrolowanie stężenia potasu w surowicy, wykonywanie badań EKG i, w razie potrzeby, zweryfikowanie stosowanego leczenia.²⁸

Sole wapnia i produkty zwiększające stężenie wapnia – przy jednoczesnym stosowaniu z hydrochlorotiazydem należy brać pod uwagę możliwość zwiększenia stężenia wapnia w surowicy, spowodowanego zmniejszonym wydalaniem wapnia z moczem. Zaleca się monitorowanie stężenia wapnia w surowicy.²⁹

Leki powodujące niedociśnienie ortostatyczne – leki przeciwnadciśnieniowe mogą spowodować niedociśnienie ortostatyczne. Szczególną uwagę należy zwrócić na jednoczesne stosowanie z karbamazepiną.³⁰

Żywice jonowymienne – leki wiążące kwasy żółciowe (np. kolestyramina) zmniejszają wchłanianie hydrochlorotiazydu z przewodu pokarmowego o 43-85%. Zaleca się podawanie hydrochlorotiazydu 2-4 godziny przed lub 6 godzin po przyjęciu żywicy jonowymiennej. Należy kontrolować ciśnienie tętnicze i w razie potrzeby zwiększyć dawkę leku moczopędnego.³¹

Jodowane środki kontrastujące – u pacjentów z odwodnieniem wywołanym przez leki moczopędne, w tym hydrochlorotiazyd, stosowanie dużych dawek jodowanych środków kontrastujących wiąże się ze zwiększonym ryzykiem ostrej niewydolności nerek. Przed zastosowaniem środka kontrastującego zaleca się ponowne nawodnienie pacjenta.³²

Cyklosporyna – jednoczesne stosowanie hydrochlorotiazydu z cyklosporyną może zwiększać ryzyko hiperurykemii i jej powikłań, takich jak dna moczanowa.³³

Inhibitory ACE i antagoniści angiotensyny II – istnieje ryzyko nagłego niedociśnienia i/lub ostrej niewydolności nerek podczas rozpoczynania lub zwiększania dawki inhibitora ACE lub antagonisty angiotensyny II u pacjentów z wcześniejszym niedoborem sodu spowodowanym stosowaniem hydrochlorotiazydu. W nadciśnieniu tętniczym, gdy wcześniejsze leczenie moczopędne mogło doprowadzić do utraty wody i soli, należy:

• albo przerwać stosowanie leku moczopędnego przed rozpoczęciem leczenia inhibitorem ACE lub antagonistą angiotensyny II, a następnie w razie potrzeby ponownie wprowadzić lek moczopędny obniżający stężenie potasu,
• albo zastosować mniejsze dawki początkowe inhibitora ACE lub antagonisty angiotensyny II i stopniowo je zwiększać.

U pacjentów z zastoinową niewydolnością serca leczenie inhibitorem ACE lub antagonistą angiotensyny II należy rozpocząć od bardzo małej dawki, najlepiej po zmniejszeniu dawki jednocześnie stosowanego leku moczopędnego obniżającego stężenie potasu. We wszystkich przypadkach należy monitorować czynność nerek (stężenie kreatyniny w surowicy) w pierwszych tygodniach leczenia inhibitorami ACE lub antagonistami angiotensyny II.³⁴

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron

Dane z badań klinicznych wykazały, że podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA) w wyniku jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE, antagonistów receptora angiotensyny II lub aliskirenu wiąże się z częstszym występowaniem działań niepożądanych, takich jak niedociśnienie tętnicze, hiperkaliemia i zmniejszona czynność nerek (w tym ostra niewydolność nerek) w porównaniu ze stosowaniem pojedynczego leku wpływającego na układ RAA.³⁵

Interakcje z alkoholem

Spożywanie alkoholu podczas terapii produktem leczniczym Ramipril + Amlodipine + Hydrochlorothiazide Adamed może prowadzić do nasilenia działania hipotensyjnego, co jest szczególnie niebezpieczne dla pacjentów ze schorzeniami układu sercowo-naczyniowego. Alkohol może nasilać działanie hydrochlorotiazydu i ramiprylu, potęgując efekt obniżania ciśnienia tętniczego. Dodatkowo alkohol powoduje rozszerzenie naczyń obwodowych, co w połączeniu z działaniem leków przeciwnadciśnieniowych może prowadzić do gwałtownego spadku ciśnienia krwi i niedociśnienia ortostatycznego.

Ostre zatrucie alkoholem w połączeniu z ramiprylem może znacząco zwiększyć ryzyko niedociśnienia tętniczego i związanych z nim objawów, takich jak zawroty głowy, omdlenia czy utrata przytomności. Ze względu na zwiększone ryzyko wystąpienia niedociśnienia tętniczego oraz związanych z nim powikłań, zaleca się ograniczenie spożycia alkoholu podczas leczenia tym złożonym produktem leczniczym.

Dodatkowo, alkohol może nasilać odwadniający efekt hydrochlorotiazydu, co potencjalnie prowadzi do nasilenia zaburzeń elektrolitowych, szczególnie hipokaliemii i hiponatremii. Jest to szczególnie istotne u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, niewydolnością wątroby lub odwodnieniem.

Tabela interakcji lekowych