Właściwości farmakodynamiczne peryndoprylu

Peryndopryl, składnik aktywny leku Pricoron, należy do grupy farmakoterapeutycznej inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACE) w postaci preparatów prostych, oznaczonych kodem ATC: C09AA04. Substancja ta działa poprzez specyficzny mechanizm hamowania układu renina-angiotensyna-aldosteron, wpływając na kluczowe procesy regulacji ciśnienia tętniczego i funkcji sercowo-naczyniowej.¹

Mechanizm działania

Peryndopryl funkcjonuje jako inhibitor enzymu konwertującego angiotensynę (ACE), który odpowiada za przekształcanie angiotensyny I w angiotensynę II. ACE, będący egzopeptydazą, nie tylko umożliwia konwersję angiotensyny I w silnie zwężającą naczynia angiotensynę II, ale również powoduje degradację bradykininy (substancji rozszerzającej naczynia) do nieaktywnych heptapeptydów. Zahamowanie aktywności ACE prowadzi do:

• zmniejszenia stężenia angiotensyny II w osoczu
• zwiększenia aktywności reninowej osocza (poprzez zniesienie ujemnego sprzężenia zwrotnego regulującego wydzielanie reniny)
• redukcji wydzielania aldosteronu

²

Warto podkreślić, że inhibicja ACE prowadzi również do zwiększonej aktywności krążących oraz miejscowych układów kalikreiny-kininy, co z kolei aktywuje układ prostaglandyn. Ten mechanizm może częściowo odpowiadać za działanie hipotensyjne peryndoprylu, a także wyjaśniać niektóre działania niepożądane, jak np. kaszel. Działanie farmakologiczne peryndoprylu jest realizowane poprzez jego aktywny metabolit – peryndoprylat, podczas gdy pozostałe metabolity nie wykazują in vitro aktywności hamującej ACE.³

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania w nadciśnieniu tętniczym

Peryndopryl wykazuje skuteczność terapeutyczną we wszystkich stopniach nasilenia nadciśnienia tętniczego – łagodnym, umiarkowanym i ciężkim. Lek powoduje redukcję zarówno skurczowego, jak i rozkurczowego ciśnienia tętniczego w pozycji leżącej oraz stojącej. Mechanizm działania przeciwnadciśnieniowego obejmuje zmniejszenie oporu obwodowego, co skutkuje obniżeniem ciśnienia tętniczego. W konsekwencji obserwuje się:

• zwiększenie przepływu obwodowego bez wpływu na częstość pracy serca
• zwiększenie przepływu krwi przez nerki, przy zachowaniu filtracji kłębuszkowej (GFR) na niezmienionym poziomie

⁴

Profil działania przeciwnadciśnieniowego peryndoprylu charakteryzuje się:

• maksymalnym efektem hipotensyjnym występującym po 4-6 godzinach od podania pojedynczej dawki
• utrzymywaniem się działania przez 24 godziny
• skutecznością w chwili najniższego stężenia leku, odpowiadającą 87-100% działania maksymalnego
• szybkim obniżeniem ciśnienia tętniczego
• uzyskaniem normalizacji ciśnienia u pacjentów odpowiadających na leczenie w ciągu miesiąca
• brakiem tachyfilaksji (spadku odpowiedzi na lek w czasie przewlekłego stosowania)
• brakiem efektu z odbicia („rebound”) po odstawieniu leku

⁵

Dodatkowo, peryndopryl wykazuje korzystny wpływ na strukturę i funkcję układu sercowo-naczyniowego, powodując:

• zmniejszenie przerostu lewej komory serca
• poprawę elastyczności dużych tętnic
• redukcję stosunku grubości mięśniówki do średnicy światła w małych tętnicach

⁶

W terapii skojarzonej peryndopryl wykazuje synergiczne działanie z tiazydowymi lekami moczopędnymi. Połączenie inhibitora ACE z lekiem tiazydowym zmniejsza również ryzyko wystąpienia hipokaliemii indukowanej diuretykami.⁷

Skuteczność kliniczna w niewydolności serca

W przypadku niewydolności serca (dotyczy peryndoprylu z argininą 5 mg), lek wpływa korzystnie na mechanikę serca poprzez zmniejszenie obciążenia następczego i obciążenia wstępnego. Badania kliniczne wykazały następujące efekty u pacjentów z niewydolnością serca:

• zmniejszenie ciśnienia napełniania lewej i prawej komory
• redukcja całkowitego oporu obwodowego
• zwiększenie pojemności minutowej serca
• poprawa wskaźnika sercowego

⁸

Bezpieczeństwo stosowania peryndoprylu u pacjentów z niewydolnością serca potwierdzają badania porównawcze, w których po pierwszym podaniu 2,5 mg peryndoprylu z argininą pacjentom z łagodną do umiarkowanej niewydolnością serca nie obserwowano objawów znaczącego obniżenia ciśnienia tętniczego w porównaniu z grupą otrzymującą placebo.⁹

Skuteczność kliniczna w stabilnej chorobie wieńcowej

Skuteczność peryndoprylu w stabilnej chorobie wieńcowej została potwierdzona w wieloośrodkowym, międzynarodowym, randomizowanym badaniu EUROPA, kontrolowanym placebo z zastosowaniem podwójnie ślepej próby, trwającym 4 lata. W badaniu wzięło udział 12 218 pacjentów w wieku powyżej 18 lat, randomizowanych do grupy otrzymującej 8 mg peryndoprylu z tert-butyloaminą (równoważne z 10 mg peryndoprylu z argininą) (n=6 110) lub do grupy placebo (n=6 108).¹⁰

Badana populacja obejmowała pacjentów z potwierdzoną chorobą wieńcową, bez klinicznych objawów niewydolności serca. Aż 90% uczestników przebyło zawał mięśnia sercowego i/lub rewaskularyzację naczyń wieńcowych. Większość pacjentów otrzymywała badany lek jako uzupełnienie standardowej terapii, obejmującej leki przeciwpłytkowe, leki zmniejszające stężenie lipidów oraz beta-adrenolityki.¹¹

Główne kryterium skuteczności stanowiło połączenie śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawałów mięśnia sercowego niezakończonych zgonem i/lub zatrzymań akcji serca zakończonych skuteczną resuscytacją. Wyniki wykazały, że:

• leczenie 8 mg peryndoprylu z tert-butyloaminą (równoważne z 10 mg peryndoprylu z argininą) raz na dobę spowodowało znamienne zmniejszenie całkowitej częstości występowania pierwszorzędowego punktu końcowego o 1,9% (względne zmniejszenie ryzyka o 20%, 95% CI [9,4; 28,6] – p <0,001)
• u pacjentów z wywiadem zawału mięśnia sercowego i/lub rewaskularyzacji, w porównaniu do placebo, zaobserwowano bezwzględne zmniejszenie pierwszorzędowego punktu końcowego o 2,2%, co odpowiada względnemu zmniejszeniu ryzyka o 22,4% (95% CI [12,0; 31,6] – p <0,001)

<sup data-drug="Pricoron" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Główne kryterium skuteczności stanowiło połączenie śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych, oraz zawałów mięśnia sercowego niezakończonych zgonem i (lub) zatrzymań akcji serca zakończonych skuteczną resuscytacją. Leczenie z zastosowaniem 8 mg peryndoprylu z tert-butyloaminą (równoważne z 10 mg peryndoprylu z argininą) raz na dobę, spowodowało znamienne zmniejszenie całkowitej częstości występowania pierwszorzędowego punku końcowego o 1,9% (względne zmniejszenie ryzyka o 20%, 95% CI [9,4; 28,6] – p <0,001). U pacjentów z zawałem mięśnia sercowego i (lub) rewaskularyzacją w wywiadzie, w porównaniu do placebo obserwowano bezwzględne zmniejszenie pierwszorzędowego punktu końcowego o 2,2%, co odpowiada zmniejszeniu względnemu (RRR) o 22,4% (95%CI [12,0; 31,6] – p 12

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Bezpieczeństwo i skuteczność peryndoprylu u dzieci i młodzieży poniżej 18 lat nie zostały jednoznacznie określone. Przeprowadzono jednak otwarte, nieporównawcze badanie kliniczne z udziałem 62 dzieci z nadciśnieniem tętniczym w wieku od 2 do 15 lat, charakteryzujących się współczynnikiem przesączania kłębuszkowego > 30 ml/min/1,73 m². Pacjenci otrzymywali peryndopryl w średniej dawce 0,07 mg/kg mc., która mogła być indywidualnie dostosowywana do maksymalnie 0,135 mg/kg mc./dobę. ^{30 ml/min/1,73 m2, pacjenci otrzymywali peryndopryl w średniej dawce 0,07 mg/kg mc. Dawki były indywidualnie dostosowywane do profilu pacjenta i odpowiedzi ciśnienia tętniczego do maksymalnej dawki 0,135 mg/kg mc./dobę.”>13}

Z badania tego 59 pacjentów ukończyło 3-miesięczny okres obserwacji, a 36 pacjentów kontynuowało udział w przedłużonej fazie, będąc monitorowanymi przez co najmniej 24 miesiące (średni okres badania: 44 miesiące). Odnotowano następujące wyniki:

• skurczowe i rozkurczowe ciśnienie krwi pozostawało stabilne od włączenia do ostatniej oceny u pacjentów wcześniej leczonych innymi lekami przeciwnadciśnieniowymi
• u pacjentów wcześniej nieleczonych obserwowano obniżenie ciśnienia
• ponad 75% dzieci osiągnęło wartości skurczowego i rozkurczowego ciśnienia krwi poniżej 95 percentyla podczas ostatniej oceny
• profil bezpieczeństwa był zgodny ze znanym profilem bezpieczeństwa peryndoprylu

¹⁴

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS)

Dane z dużych randomizowanych, kontrolowanych badań klinicznych dostarczają istotnych informacji dotyczących bezpieczeństwa jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE z antagonistami receptora angiotensyny II. W szczególności należy zwrócić uwagę na dwa kluczowe badania:¹⁵

Badanie ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) obejmowało pacjentów z:

• chorobami układu sercowo-naczyniowego
• chorobami naczyń mózgowych w wywiadzie
• cukrzycą typu 2 z towarzyszącymi, udowodnionymi uszkodzeniami narządów docelowych

¹⁶

Badanie VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes) przeprowadzono z udziałem pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz nefropatią cukrzycową.¹⁷

Wyniki tych badań wykazały:

• brak istotnego korzystnego wpływu na parametry nerkowe i/lub wyniki w zakresie chorobowości oraz śmiertelności sercowo-naczyniowej
• zwiększone ryzyko wystąpienia hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i/lub niedociśnienia w porównaniu z monoterapią

Z uwagi na podobieństwa w zakresie właściwości farmakodynamicznych, te wyniki mają również znaczenie dla innych inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II.¹⁸

W konsekwencji tych wyników, u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie zaleca się jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE z antagonistami receptora angiotensyny II.¹⁹

Badanie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) zaprojektowano w celu oceny potencjalnych korzyści z dodania aliskirenu do standardowego leczenia inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek i/lub chorobą układu sercowo-naczyniowego. Badanie zostało przedwcześnie przerwane ze względu na zwiększone ryzyko działań niepożądanych, w tym:²⁰

• częstsze występowanie zgonów sercowo-naczyniowych i udarów mózgu w grupie otrzymującej aliskiren w porównaniu do grupy placebo
• zwiększona częstość zdarzeń niepożądanych, w tym ciężkich zdarzeń niepożądanych takich jak:
  • hiperkaliemia
  • niedociśnienie
  • niewydolność nerek

²¹