Charakterystyka farmakodynamiczna leku Prestilol 5 mg + 5 mg

Prestilol należy do grupy farmakoterapeutycznej: inhibitory ACE, inne leki złożone, kod ATC: C09BX02. Produkt leczniczy zawiera dwie substancje czynne: bisoprolol fumaranu (5 mg, co odpowiada 4,24 mg bisoprololu) oraz peryndopryl z argininą (5 mg, co odpowiada 3,395 mg peryndoprylu). Każda z tych substancji charakteryzuje się odmiennym mechanizmem działania, ale ich połączenie zapewnia synergistyczny efekt w leczeniu nadciśnienia tętniczego oraz chorób układu sercowo-naczyniowego.¹

Mechanizm działania poszczególnych składników

Bisoprolol – mechanizm działania

Bisoprolol jest wysoce wybiórczym lekiem blokującym adrenergiczne receptory beta1, który nie wykazuje wewnętrznego działania agonistycznego ani znaczącego działania stabilizującego błony komórkowe. Jego selektywność względem receptorów beta1 wykracza poza zakres dawek terapeutycznych, co zapewnia minimalne oddziaływanie na receptory beta2 obecne w mięśniach gładkich oskrzeli i naczyń krwionośnych, a także na receptory beta2 związane z regulacją metabolizmu. Dzięki temu bisoprolol na ogół nie wpływa na opór dróg oddechowych oraz efekty metaboliczne zależne od receptorów beta2.²

Peryndopryl – mechanizm działania

Peryndopryl działa jako inhibitor enzymu konwertującego angiotensynę (ACE), który przekształca angiotensynę I w angiotensynę II. Enzym konwertujący, znany również jako kininaza, jest egzopeptydazą odpowiedzialną zarówno za konwersję angiotensyny I do naczyniokurczącego peptydu angiotensyny II, jak i degradację bradykininy (substancji rozszerzającej naczynia) do nieczynnych heptapeptydów. Zahamowanie aktywności ACE skutkuje:³

• Zmniejszeniem stężenia angiotensyny II w osoczu
• Zwiększeniem aktywności reninowej osocza (poprzez zahamowanie ujemnego sprzężenia zwrotnego regulującego wydzielanie reniny)
• Zmniejszeniem wydzielania aldosteronu
• Zwiększeniem aktywności krążących oraz miejscowych układów kalikreiny-kininy (i poprzez to aktywacją układu prostaglandyn)

Aktywność farmakologiczna peryndoprylu wynika głównie z jego czynnego metabolitu, peryndoprylatu. Pozostałe metabolity nie wykazują in vitro działania hamującego aktywność ACE.⁴

Efekty farmakodynamiczne składników

Bisoprolol – działanie farmakodynamiczne

Bisoprolol osiąga maksymalny efekt terapeutyczny po 3-4 godzinach od podania, a jego działanie utrzymuje się przez 24 godziny dzięki okresowi półtrwania wynoszącemu 10-12 godzin. Maksymalne działanie przeciwnadciśnieniowe uzyskiwane jest zazwyczaj po 2 tygodniach regularnego stosowania leku.⁵

W przypadku doraźnego podania pacjentom z chorobą wieńcową, ale bez przewlekłej niewydolności serca, bisoprolol powoduje spowolnienie częstości akcji serca i zmniejszenie pojemności wyrzutowej serca, co skutkuje redukcją pojemności minutowej serca oraz zużycia tlenu. Przy długotrwałym stosowaniu początkowo zwiększony opór obwodowy ulega zmniejszeniu.⁶

Mechanizm przeciwnadciśnieniowego działania beta-adrenolityków opiera się między innymi na hamowaniu aktywności reninowej osocza. Bisoprolol blokuje receptory beta-adrenergiczne w sercu, co hamuje odpowiedź na pobudzenie układu współczulnego, prowadząc do zmniejszenia częstości akcji serca i kurczliwości, a w efekcie do ograniczenia zużycia tlenu przez mięsień sercowy. Jest to szczególnie korzystne u pacjentów z dławicą piersiową w przebiegu choroby wieńcowej.⁷

Peryndopryl – działanie farmakodynamiczne

Peryndopryl wykazuje skuteczność w leczeniu wszystkich stopni nadciśnienia tętniczego: łagodnego, umiarkowanego i ciężkiego. Jego działanie obejmuje zmniejszenie zarówno skurczowego, jak i rozkurczowego ciśnienia tętniczego, niezależnie od pozycji ciała pacjenta (leżącej lub stojącej). Podstawowy mechanizm działania hipotensyjnego polega na zmniejszeniu oporu obwodowego, co prowadzi do obniżenia ciśnienia tętniczego i zwiększenia przepływu obwodowego bez wpływu na częstość akcji serca.⁸

Peryndopryl zwiększa również przepływ krwi przez nerki, podczas gdy wartość przesączania kłębuszkowego (GFR) pozostaje zazwyczaj niezmieniona. U pacjentów z niewydolnością serca peryndopryl zmniejsza obciążenie wstępne i następcze serca, co przyczynia się do zmniejszenia pracy serca.⁹

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Skuteczność kliniczna bisoprololu

Skuteczność bisoprololu w leczeniu niewydolności serca została potwierdzona w badaniu CIBIS II, które objęło 2647 pacjentów. Większość uczestników (83%, n=2202) miała niewydolność serca klasy III według klasyfikacji NYHA, a 17% (n=445) – niewydolność klasy IV. Wszyscy pacjenci charakteryzowali się stabilną, objawową niewydolnością serca z frakcją wyrzutową ≤35% określoną w badaniu echokardiograficznym.¹⁰

Wyniki badania wykazały istotne korzyści kliniczne stosowania bisoprololu:

• Zmniejszenie całkowitej śmiertelności z 17,3% do 11,8% (względne zmniejszenie o 34%)
• Zmniejszenie liczby nagłych zgonów o 44% (z 6,3% do 3,6%)
• Zmniejszenie liczby epizodów niewydolności serca wymagających hospitalizacji o 36% (z 17,6% do 12%)
• Poprawę stanu klinicznego ocenianego według klasyfikacji NYHA

W okresie włączania bisoprololu do terapii i zwiększania dawki obserwowano pojedyncze przypadki hospitalizacji z powodu bradykardii (0,53%), niedociśnienia tętniczego (0,23%) oraz ostrej dekompensacji niewydolności serca (4,97%). Częstość hospitalizacji w grupie bisoprololu nie przewyższała jednak analogicznej wartości w grupie placebo (odpowiednio 0%, 0,3% i 6,74%). W całym okresie trwania badania odnotowano 20 udarów zakończonych zgonem lub inwalidztwem w grupie bisoprololu i 15 takich przypadków w grupie placebo.¹¹

Skuteczność kliniczna peryndoprylu

Peryndopryl w nadciśnieniu tętniczym

Peryndopryl wykazuje skuteczność we wszystkich stopniach nadciśnienia tętniczego. Maksymalne działanie przeciwnadciśnieniowe obserwuje się po 4-6 godzinach od przyjęcia pojedynczej dawki i utrzymuje się przez 24 godziny, przy czym efekty minimalne stanowią około 87-100% wartości efektów maksymalnych. Obniżenie ciśnienia tętniczego następuje szybko, a u pacjentów reagujących na leczenie normalizacja osiągana jest w ciągu miesiąca i utrzymuje się bez rozwoju tachyfilaksji. Odstawienie leku nie powoduje efektu z odbicia („rebound”).¹²

Dodatkowe korzyści terapeutyczne peryndoprylu obejmują:

• Zmniejszenie przerostu lewej komory serca
• Poprawę elastyczności dużych tętnic
• Zmniejszenie stosunku grubości mięśniówki do średnicy światła w małych tętnicach

Połączenie z tiazydowymi lekami moczopędnymi wywołuje działanie synergistyczne typu addytywnego. Dodatkowo, inhibitor ACE stosowany z tiazydowym lekiem moczopędnym zmniejsza ryzyko hipokaliemii indukowanej przez diuretyk.¹³

Peryndopryl w niewydolności serca

W badaniach klinicznych u pacjentów z niewydolnością serca wykazano, że peryndopryl powoduje:

• Zmniejszenie ciśnienia napełniania lewej i prawej komory
• Redukcję całkowitego oporu obwodowego
• Zwiększenie pojemności minutowej serca i poprawę wskaźnika sercowego

Pierwsze podanie 2,5 mg peryndoprylu z argininą pacjentom z łagodną do umiarkowanej niewydolnością serca nie wywołuje objawów znaczącego obniżenia ciśnienia tętniczego w porównaniu z grupą placebo.¹⁴

Peryndopryl w stabilnej chorobie wieńcowej

Skuteczność peryndoprylu w leczeniu stabilnej choroby wieńcowej została potwierdzona w wieloośrodkowym, międzynarodowym badaniu EUROPA. Do czteroletniego badania kontrolowanego placebo z zastosowaniem podwójnie ślepej próby włączono 12 218 pacjentów powyżej 18. roku życia z potwierdzoną chorobą wieńcową, ale bez klinicznych objawów niewydolności serca. Uczestników losowo przydzielono do grupy otrzymującej 8 mg peryndoprylu z tert-butyloaminą (równoważne z 10 mg peryndoprylu z argininą) (n=6110) lub placebo (n=6108).¹⁵

Około 90% pacjentów uczestniczących w badaniu przebyło wcześniej zawał serca i/lub rewaskularyzację naczyń wieńcowych. Większość z nich otrzymywała standardowe leczenie obejmujące leki przeciwpłytkowe, leki zmniejszające stężenie lipidów i beta-adrenolityki. Główne kryterium skuteczności stanowiło połączenie śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawałów serca niezakończonych zgonem i/lub zatrzymań akcji serca z udaną resuscytacją.¹⁶

Wyniki badania EUROPA wykazały, że:

• Leczenie peryndoprylem spowodowało znamienne bezwzględne zmniejszenie pierwszorzędowego punktu końcowego o 1,9% (względne zmniejszenie ryzyka o 20%, 95% CI [9,4; 28,6] – p <0,001)
• U pacjentów z zawałem serca i/lub rewaskularyzacją w wywiadzie zaobserwowano bezwzględne zmniejszenie pierwszorzędowego punktu końcowego o 2,2%, co odpowiada względnemu zmniejszeniu ryzyka o 22,4% (95% CI [12,0; 31,6] – p <0,001)

W analizie post-hoc podgrupy pacjentów leczonych beta-adrenolitykami wykazano, że dodanie peryndoprylu do terapii beta-adrenolitykami (n=3789) prowadzi do istotnego bezwzględnego zmniejszenia o 2,2% (względne zmniejszenie ryzyka o 24%, 95% CI [9,5; 36,4]) złożonego punktu końcowego w porównaniu do grupy przyjmującej beta-adrenolityki bez peryndoprylu (n=3745).¹⁷

Dane dotyczące podwójnej blokady układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS)

Dwa duże randomizowane badania kliniczne – ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) oraz VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes) – oceniały skuteczność jednoczesnego stosowania inhibitora ACE z antagonistą receptora angiotensyny II.¹⁸

• Badanie ONTARGET przeprowadzono u pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego, chorobami naczyń mózgowych w wywiadzie lub z cukrzycą typu 2 z udowodnionymi uszkodzeniami narządów docelowych
• Badanie VA NEPHRON-D objęło pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz nefropatią cukrzycową

Badania te nie wykazały istotnych korzyści dotyczących parametrów nerkowych ani wyników w zakresie chorobowości i śmiertelności sercowo-naczyniowej. Zaobserwowano natomiast zwiększone ryzyko wystąpienia hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i/lub niedociśnienia w porównaniu z monoterapią. Ze względu na podobieństwa właściwości farmakodynamicznych, wyniki te mają zastosowanie również do innych inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II.¹⁹

W związku z powyższym, u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy jednocześnie stosować inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II.²⁰

Badanie ALTITUDE

Badanie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) miało na celu ocenę korzyści z dodania aliskirenu do standardowego leczenia inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek i/lub z chorobą układu sercowo-naczyniowego. Badanie zostało przedwcześnie przerwane ze względu na zwiększone ryzyko wystąpienia działań niepożądanych.²¹

W grupie pacjentów otrzymujących aliskiren w porównaniu do grupy placebo zaobserwowano:

• Częstsze występowanie zgonów sercowo-naczyniowych i udarów mózgu
• Zwiększoną częstość zdarzeń niepożądanych, w tym ciężkich zdarzeń niepożądanych, takich jak hiperkaliemia, niedociśnienie i niewydolność nerek

Wyniki te potwierdzają konieczność zachowania ostrożności przy stosowaniu podwójnej blokady układu RAAS.²²

Zastosowanie u dzieci i młodzieży

Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania produktu Prestilol w populacji pediatrycznej. Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek przedstawienia wyników badań produktu Prestilol we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu nadciśnienia tętniczego, stabilnej choroby niedokrwiennej serca i przewlekłej niewydolności serca.²³

Podsumowanie właściwości farmakodynamicznych

Prestilol 5 mg + 5 mg jest produktem złożonym zawierającym bisoprolol (selektywny beta-adrenolityk) oraz peryndopryl (inhibitor ACE), dzięki czemu łączy w sobie korzystne właściwości farmakodynamiczne obu substancji. Bisoprolol poprzez blokadę receptorów beta1-adrenergicznych zmniejsza częstość akcji serca, kurczliwość mięśnia sercowego i zużycie tlenu, wykazując działanie przeciwnadciśnieniowe i przeciwdławicowe. Peryndopryl hamuje układ renina-angiotensyna-aldosteron, powodując rozszerzenie naczyń krwionośnych, zmniejszenie oporu obwodowego i obniżenie ciśnienia tętniczego. Ponadto zwiększa przepływ nerkowy oraz zmniejsza obciążenie wstępne i następcze serca, co jest korzystne u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, chorobą wieńcową i niewydolnością serca. Skuteczność kliniczna obu składników została dobrze udokumentowana w licznych badaniach klinicznych, w tym w badaniach CIBIS II dla bisoprololu i EUROPA dla peryndoprylu.²⁴