Właściwości farmakokinetyczne
Pregabalin Vivanta 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne pregabaliny

Pregabalina charakteryzuje się przewidywalnym profilem farmakokinetycznym, który jest podobny zarówno u zdrowych ochotników, jak i u pacjentów z padaczką przyjmujących leki przeciwpadaczkowe oraz u osób cierpiących na ból przewlekły. Farmakokinetyka pregabaliny wykazuje liniowość w zalecanym zakresie dawek dobowych, a różnice międzyosobnicze w jej parametrach są niewielkie (poniżej 20%).<sup data-drug="Pregabalin Vivanta" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Farmakokinetyka pregabaliny w stanie stacjonarnym jest podobna u zdrowych ochotników, pacjentów z padaczką otrzymujących leki przeciwpadaczkowe oraz pacjentów z bólem przewlekłym. […] W zalecanym zakresie dawek dobowych farmakokinetyka pregabaliny jest liniowa. Międzyosobnicze różnice w farmakokinetyce leku są małe (1

Proces wchłaniania

Pregabalina jest substancją charakteryzującą się szybkim wchłanianiem po podaniu doustnym na czczo. Maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) osiąga w ciągu zaledwie 1 godziny, zarówno po podaniu dawki pojedynczej, jak i dawek wielokrotnych. Biodostępność leku po podaniu doustnym jest bardzo wysoka i wynosi ≥90%, co ważne – jest ona niezależna od zastosowanej dawki. W przypadku terapii wielodawkowej stan stacjonarny osiągany jest po 24-48 godzinach od rozpoczęcia leczenia.²

Obecność pokarmu wpływa na szybkość wchłaniania pregabaliny, zmniejszając Cmax o około 25-30% oraz opóźniając czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia (tmax) o około 2,5 godziny. Należy jednak podkreślić, że podawanie leku wraz z pokarmem nie ma istotnego klinicznie wpływu na całkowity stopień wchłaniania pregabaliny, dlatego lek może być przyjmowany zarówno z posiłkiem, jak i niezależnie od niego.³

Dystrybucja leku w organizmie

Po podaniu doustnym pregabalina wykazuje pozorną objętość dystrybucji wynoszącą około 0,56 l/kg. Co istotne klinicznie, pregabalina nie wiąże się z białkami osocza, co minimalizuje ryzyko interakcji lekowych na poziomie wiązania z białkami. Badania przedkliniczne potwierdziły, że pregabalina przenika przez barierę krew-mózg u myszy, szczurów i małp, a także przenika przez łożysko u szczurów oraz do mleka karmiących samic.⁴

Metabolizm pregabaliny

Jedną z istotnych cech farmakokinetycznych pregabaliny jest fakt, że w organizmie ludzkim podlega ona metabolizmowi w stopniu minimalnym. Po podaniu dawki pregabaliny znaczonej radioaktywnie, około 98% radioaktywności wykrywano w moczu w postaci niezmienionej pregabaliny. Głównym metabolitem obecnym w moczu jest N-metylowa pochodna pregabaliny, która stanowi jedynie 0,9% podanej dawki. W badaniach przedklinicznych nie zaobserwowano racemizacji, tj. przechodzenia form racemicznych pregabaliny z S-enancjomeru do R-enancjomeru.⁵

Proces eliminacji

Pregabalina jest wydalana z organizmu głównie przez nerki w postaci niezmienionej. Średni okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi 6,3 godziny. Klirens pregabaliny, zarówno osoczowy jak i nerkowy, jest wprost proporcjonalny do klirensu kreatyniny. Jest to szczególnie istotne w kontekście pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, u których konieczne jest dostosowanie dawki leku. Również u pacjentów dializowanych niezbędna jest modyfikacja schematu dawkowania.⁶

Ze względu na przewidywalność farmakokinetyki pregabaliny i możliwość określenia jej na podstawie danych uzyskanych po podaniu dawki jednorazowej, nie jest konieczne rutynowe monitorowanie stężenia leku w osoczu.⁷

Wpływ hemodializy

Pregabalina jest skutecznie eliminowana z osocza podczas zabiegu hemodializy. Po 4-godzinnej sesji hemodializy stężenie pregabaliny w osoczu zostaje zmniejszone o około 50%. Z tego powodu u pacjentów dializowanych, po zabiegu hemodializy należy podać dodatkową dawkę leku.⁸

Wpływ czynników fizjologicznych i patologicznych na farmakokinetykę

Płeć

Na podstawie badań klinicznych stwierdzono, że płeć nie wpływa w sposób istotny klinicznie na stężenia pregabaliny w osoczu, co oznacza, że nie jest konieczna modyfikacja dawkowania w zależności od płci pacjenta.⁹

Zaburzenia czynności nerek

Ponieważ klirens pregabaliny jest bezpośrednio proporcjonalny do klirensu kreatyniny, a lek jest eliminowany głównie przez nerki, u pacjentów z zaburzoną czynnością nerek konieczne jest dostosowanie dawkowania. Zalecenia dotyczące modyfikacji dawki u takich pacjentów są dokładnie określone w charakterystyce produktu leczniczego.¹⁰

Zaburzenia czynności wątroby

Dotychczas nie przeprowadzono szczegółowych badań farmakokinetyki pregabaliny u osób z zaburzeniami czynności wątroby. Jednak ze względu na fakt, że pregabalina praktycznie nie ulega metabolizmowi (jest wydalana głównie w postaci niezmienionej przez nerki), zaburzenia czynności wątroby nie powinny istotnie wpływać na stężenie leku w osoczu. Oznacza to, że u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby prawdopodobnie nie jest konieczna modyfikacja dawkowania.¹¹

Populacja pediatryczna

Farmakokinetykę pregabaliny badano u dzieci i młodzieży z padaczką w kilku grupach wiekowych (od 1 do 23 miesięcy, od 2 do 6 lat, od 7 do 11 lat i od 12 do 16 lat), stosując dawki 2,5, 5, 10 i 15 mg/kg masy ciała na dobę.¹²

Czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia pregabaliny w osoczu po podaniu doustnym na czczo wynosił od 0,5 godziny do 2 godzin i był podobny we wszystkich badanych grupach wiekowych. Zarówno wartości Cmax jak i AUC (pole pod krzywą stężenia w czasie) wzrastały liniowo wraz ze zwiększaniem dawki w każdej grupie wiekowej.¹³

U dzieci i młodzieży o masie ciała poniżej 30 kg zaobserwowano, że wartość AUC była mniejsza o 30% w porównaniu do pacjentów o masie ciała ≥30 kg. Wynika to z faktu, że u pacjentów o niższej masie ciała klirens skorygowany względem masy ciała był o 43% większy.¹⁴

Czas półtrwania pregabaliny w fazie eliminacji różnił się w zależności od wieku pacjentów pediatrycznych i wynosił średnio:

• od około 3 do 4 godzin u dzieci w wieku do 6 lat
• od 4 do 6 godzin u pacjentów w wieku 7 lat i starszych

Wartości te są krótsze niż u dorosłych (6,3 godziny).¹⁵

Analiza farmakokinetyczna populacji wykazała, że klirens kreatyniny jest istotną współzmienną wpływającą na klirens pregabaliny po podaniu doustnym, a masa ciała stanowi istotną współzmienną wpływającą na pozorną objętość dystrybucji leku. Zależności te są podobne zarówno u dzieci i młodzieży, jak i u pacjentów dorosłych.¹⁶

Należy podkreślić, że farmakokinetyka pregabaliny u pacjentów poniżej 3 miesiąca życia nie została dotychczas ustalona.¹⁷

Pacjenci w wieku podeszłym

U osób w podeszłym wieku obserwuje się zmniejszenie klirensu pregabaliny, co jest bezpośrednio związane ze zmniejszeniem klirensu kreatyniny charakterystycznym dla procesu starzenia się organizmu. W związku z tym u pacjentów, u których doszło do związanego z wiekiem zaburzenia czynności nerek, może być wymagane zmniejszenie dawki pregabaliny zgodnie z zaleceniami w charakterystyce produktu leczniczego.¹⁸

Kobiety karmiące piersią

Farmakokinetykę pregabaliny badano u 10 kobiet w okresie laktacji, będących co najmniej 12 tygodni po porodzie, które otrzymywały pregabalinę w dawce 150 mg co 12 godzin (łącznie 300 mg na dobę). Wykazano, że laktacja miała niewielki (lub żaden) wpływ na farmakokinetykę pregabaliny.¹⁹

Pregabalina przenika do mleka matki, a jej średnie stężenie w stanie stacjonarnym wynosiło około 76% stężenia w osoczu matki. Na podstawie badań oszacowano dawkę, jaką mogą przyjmować niemowlęta karmione piersią:

Powyższe obliczenia oparte są na założeniu, że średnie dobowe spożycie mleka przez niemowlę wynosi 150 mL/kg masy ciała na dobę.²⁰