Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Pregabalin Vivanta 150 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Pregabalin Vivanta

Przedkliniczne badania bezpieczeństwa pregabaliny dostarczają istotnych informacji dotyczących potencjalnego ryzyka związanego ze stosowaniem tego leku. Dane te obejmują wyniki badań farmakologicznych, toksykologicznych, teratogennych oraz karcynogennych przeprowadzonych na różnych gatunkach zwierząt laboratoryjnych.¹

Tolerancja i wpływ na ośrodkowy układ nerwowy

W konwencjonalnych badaniach farmakologicznych bezpieczeństwa pregabalina wykazała dobrą tolerancję w zakresie dawek odpowiadających dawkom stosowanym klinicznie u ludzi. W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnych dawek przeprowadzonych na szczurach i małpach zaobserwowano wpływ na ośrodkowy układ nerwowy, który manifestował się przez:

• zmniejszenie aktywności psychomotorycznej
• nadmierną aktywność
• ataksję (zaburzenia koordynacji ruchowej)

Objawy te występowały głównie przy wyższych dawkach leku.²

Wpływ na siatkówkę

U starszych szczurów albinotycznych po długotrwałej ekspozycji na pregabalinę w dawkach 5-krotnie lub więcej przekraczających średnią ekspozycję u ludzi (po zastosowaniu maksymalnych dawek klinicznych) często obserwowano zwiększoną częstość zaniku siatkówki. Jest to istotna obserwacja, która może mieć znaczenie dla długotrwałego stosowania leku, szczególnie u pacjentów w podeszłym wieku.³

Teratogenność i toksyczność rozwojowa

Badania dotyczące potencjalnego działania teratogennego pregabaliny przeprowadzono na trzech gatunkach zwierząt laboratoryjnych: myszach, szczurach i królikach. Wykazano, że pregabalina nie jest teratogenna u żadnego z badanych gatunków. Toksyczność względem płodów u szczurów i królików obserwowano jedynie po podaniu dawek znacząco większych od tych stosowanych klinicznie u ludzi.⁴

W badaniach dotyczących toksyczności prenatalnej i pourodzeniowej pregabalina powodowała zaburzenia rozwojowe u młodych szczurów przy ekspozycji przekraczającej ponad dwukrotnie maksymalną zalecaną ekspozycję u człowieka. Objawy te nie występowały przy niższych dawkach, zbliżonych do dawek terapeutycznych. ^{2 razy większej od maksymalnej, zalecanej ekspozycji u człowieka.”>5}

Wpływ na płodność i układ rozrodczy

Badania na szczurach wykazały, że pregabalina może wpływać na płodność samców i samic, jednak efekt ten obserwowano wyłącznie po ekspozycji znacznie przekraczającej ekspozycję leczniczą u ludzi. U samców szczurów zaobserwowano niekorzystny wpływ na narządy rozrodcze oraz parametry nasienia, jednak działanie to było przemijające i występowało tylko przy bardzo wysokich dawkach lub było związane z samoistnymi procesami zwyrodnieniowymi w męskich narządach rozrodczych. W związku z tym, obserwowane zmiany uznano za nieistotne klinicznie lub mające minimalne znaczenie kliniczne.⁶

Badania genotoksyczności

Pregabalina została poddana serii testów genotoksyczności przeprowadzonych zarówno in vitro (w warunkach laboratoryjnych), jak i in vivo (na organizmach żywych). W żadnym z tych testów nie wykazano potencjału genotoksycznego leku, co sugeruje brak zdolności do uszkadzania materiału genetycznego.⁷

Badania karcynogenności

Przeprowadzono dwuletnie badania potencjału karcynogennego pregabaliny na dwóch gatunkach gryzoni:

• Szczury: Nie zaobserwowano występowania guzów nawet przy ekspozycji 24-krotnie przekraczającej średnią ekspozycję u ludzi po zastosowaniu maksymalnej zalecanej dawki dobowej 600 mg.
• Myszy: Nie stwierdzono zwiększenia częstości występowania guzów przy ekspozycji porównywalnej do średniej ekspozycji u ludzi. Jednakże przy większych ekspozycjach obserwowano zwiększenie częstości występowania naczyniakomięsaka krwionośnego (haemangiosarcoma).

Mechanizm powstawania guzów u myszy po ekspozycji na pregabalinę wiąże się ze zmianami dotyczącymi płytek krwi i związaną z nimi proliferacją komórek śródbłonka. Jest to mechanizm niegenotoksyczny. Co istotne, w obserwacjach krótko- i długoterminowych u szczurów oraz u ludzi nie stwierdzono zmian dotyczących płytek krwi po zastosowaniu pregabaliny. Nie ma zatem dowodów pozwalających na wnioskowanie o ryzyku karcynogennym u ludzi.⁸

Toksyczność u młodych zwierząt

Badania toksyczności przeprowadzone na młodych szczurach wykazały, że profil toksyczności nie różni się jakościowo od tego obserwowanego u dorosłych osobników. Jednakże młode zwierzęta wykazywały większą wrażliwość na działanie pregabaliny. Po zastosowaniu dawek terapeutycznych u młodych szczurów obserwowano następujące objawy kliniczne dotyczące OUN:

• nadreaktywność
• bruksizm (zgrzytanie zębami)
• przejściowe zahamowanie tempa zwiększenia masy ciała

Wpływ na cykl rozrodczy obserwowano przy dawkach 5-krotnie przekraczających ekspozycję u ludzi. U młodych szczurów 1-2 tygodnie po ekspozycji na dawkę ponad dwukrotnie przekraczającą ekspozycję terapeutyczną u ludzi zaobserwowano osłabienie reakcji na dźwięk. Co istotne, efekt ten nie był już widoczny po 9 tygodniach od ekspozycji, co sugeruje jego odwracalność.⁹

Wnioski z badań przedklinicznych

Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania pregabaliny wskazują na dobrą tolerancję leku w dawkach terapeutycznych. Obserwowane działania niepożądane występowały głównie przy ekspozycjach znacznie przekraczających ekspozycję terapeutyczną u ludzi. Brak działania teratogennego oraz genotoksycznego stanowi istotny aspekt profilu bezpieczeństwa leku. Obserwowane w badaniach na zwierzętach efekty dotyczące układu nerwowego, rozrodczego oraz inne działania toksyczne wystąpiły przy ekspozycjach znacząco wyższych niż te stosowane klinicznie, co wskazuje na szeroki margines bezpieczeństwa pregabaliny przy stosowaniu w zalecanych dawkach terapeutycznych.¹⁰