Właściwości farmakodynamiczne
Pitamet 4 mg

Mechanizm działania pitawastatyny

Pitawastatyna należy do grupy farmakoterapeutycznej inhibitorów reduktazy HMG-CoA (kod ATC: C10A A08) i działa poprzez mechanizm kompetytywnego hamowania tego enzymu, który jest kluczowy dla biosyntezy cholesterolu w wątrobie. Hamując reduktazę HMG-CoA, pitawastatyna ogranicza szybkość produkcji cholesterolu, co prowadzi do szeregu korzystnych zmian w profilu lipidowym.¹

Podstawowym efektem działania leku jest podwyższenie ekspresji receptorów LDL w wątrobie, co skutkuje zwiększonym wychwytem krążących cząsteczek LDL z krwi. Konsekwencją tego mechanizmu jest obniżenie całkowitego stężenia cholesterolu (TC) oraz cholesterolu LDL (LDL-C) we krwi. Ponadto, długotrwałe hamowanie syntezy cholesterolu w wątrobie prowadzi do ograniczenia wydzielania lipoprotein VLDL do krwi, co przekłada się na obniżenie stężenia trójglicerydów (TG) w osoczu.²

Działanie farmakodynamiczne

Pitawastatyna wykazuje kompleksowy wpływ na profil lipidowy, co objawia się:

• Obniżeniem podwyższonego stężenia LDL-C
• Redukcją cholesterolu całkowitego
• Zmniejszeniem stężenia trójglicerydów
• Podwyższeniem stężenia cholesterolu HDL (HDL-C)

Dodatkowo lek wpływa korzystnie na stężenie apolipoproteiny B (Apo-B) i apolipoproteiny A1 (Apo-A1), obniżając stężenie Apo-B i zwiększając stężenie Apo-A1. Pitawastatyna obniża również stężenie cholesterolu nie-HDL-C oraz stosunki TC/HDL-C i Apo-B/Apo-A1, które są ważnymi wskaźnikami ryzyka sercowo-naczyniowego.³

Reakcja na dawkę u pacjentów z pierwotną hipercholesterolemią

Badania kliniczne wykazały zależność efektu terapeutycznego od wielkości dawki pitawastatyny, co odzwierciedla poniższa tabela przedstawiająca skorygowaną średnią procentową zmianę parametrów lipidowych od stanu początkowego w ciągu 12 tygodni leczenia:

*niekorygowane⁴

Skuteczność kliniczna

Skuteczność u pacjentów z hipercholesterolemią i dyslipidemią mieszaną

W kontrolowanych badaniach klinicznych obejmujących 1687 pacjentów z pierwotną hipercholesterolemią i mieszaną dyslipidemią (w tym 1239 pacjentów leczonych dawką terapeutyczną pitawastatyny, przy średnim początkowym stężeniu LDL-C około 4,8 mmol/l), wykazano, że pitawastatyna powoduje trwałe obniżenie stężenia LDL-C, TC, nie-HDL-C, TG i Apo-B oraz podwyższenie stężenia HDL-C i Apo-A1. Zaobserwowano również korzystne obniżenie stosunków TC/HDL-C i Apo-B/Apo-A1.⁵

Stosowanie pitawastatyny w dawce 2 mg skutkowało obniżeniem stężenia LDL-C o 38-39%, natomiast przy dawce 4 mg osiągano redukcję o 44-45%. Co istotne, większość pacjentów przyjmujących pitawastatynę w dawce 2 mg osiągnęła cel terapeutyczny zgodny z wytycznymi Europejskiego Towarzystwa Arteriosklerozy (EAS), uzyskując poziom LDL-C poniżej 3 mmol/l.<sup data-drug="Pitamet" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Przy podawaniu pitawastatyny 2 mg stężenie LDL-C było obniżone o 38 do 39%, a przy stosowaniu pitawastatyny 4 mg o 44 do 45%. Większość pacjentów stosujących dawkę 2 mg osiągnęła cel terapeutyczny (zgodnie z wytycznymi Europejskiego Towarzystwa Arteriosklerozy [EAS]) uzyskując poziom LDL-C 6

Skuteczność u pacjentów w podeszłym wieku

W kontrolowanym badaniu klinicznym przeprowadzonym na grupie 942 pacjentów w wieku ≥65 lat (z czego 434 pacjentów leczono pitawastatyną w dawce 1 mg, 2 mg lub 4 mg), cierpiących na pierwotną hipercholesterolemię i mieszaną dyslipidemię, przy średnim początkowym stężeniu LDL-C około 4,2 mmol/l, uzyskano następujące wyniki:

• Redukcja LDL-C o 31% dla dawki 1 mg
• Redukcja LDL-C o 39% dla dawki 2 mg
• Redukcja LDL-C o 44,3% dla dawki 4 mg

Około 90% pacjentów uzyskało cel terapeutyczny zgodny z wytycznymi EAS. Warto podkreślić, że ponad 80% pacjentów otrzymywało dodatkowe leki, jednak częstość występowania objawów niepożądanych była podobna we wszystkich leczonych grupach, a mniej niż 5% pacjentów musiało przerwać udział w badaniu z powodu działań niepożądanych. Badania przeprowadzone w różnych podgrupach wiekowych (65-69, 70-74 i ≥75 lat) wykazały podobną skuteczność i bezpieczeństwo.⁷

Skuteczność u pacjentów z czynnikami ryzyka sercowo-naczyniowego

W kontrolowanym badaniu klinicznym przeprowadzonym u 761 pacjentów (w tym 507 leczonych pitawastatyną 4 mg) z pierwotną hipercholesterolemią lub dyslipidemią mieszaną, u których występowały co najmniej 2 czynniki ryzyka sercowo-naczyniowego (średnie początkowe stężenie LDL-C około 4,1 mmol/l) lub dyslipidemią mieszaną z współistniejącą cukrzycą typu 2 (średnie stężenie początkowe LDL-C około 3,6 mmol/l), około 80% pacjentów osiągnęło cel terapeutyczny według EAS (3 mmol/l lub 2,5 mmol/l, w zależności od współistniejących czynników ryzyka). W tych grupach pacjentów stężenie LDL-C obniżyło się odpowiednio o 44% i 41%.⁸

Długoterminowa skuteczność

Długoterminowe badania trwające do 60 tygodni u pacjentów z pierwotną hipercholesterolemią i mieszaną dyslipidemią potwierdziły, że pitawastatyna zapewnia trwałe i stabilne obniżenie stężenia LDL-C oraz ciągły wzrost stężenia HDL-C. W badaniu obejmującym 1346 pacjentów, którzy ukończyli 12-tygodniowe leczenie statynami (z obniżeniem stężenia LDL-C o 42,3%, osiągnięciem celu terapeutycznego EAS u 69% pacjentów i podwyższeniem stężenia HDL-C o 5,6%), po kolejnych 52 tygodniach leczenia pitawastatyną w dawce 4 mg uzyskano:

• Obniżenie stężenia LDL-C o 42,9%
• Osiągnięcie celu terapeutycznego EAS u 74% pacjentów
• Podwyższenie stężenia HDL-C o 14,3%

Te wyniki wskazują na długotrwałą skuteczność pitawastatyny oraz jej zdolność do stopniowego poprawiania poziomu HDL-C.⁹

Badanie obserwacyjne LIVES-01

W dwuletnim badaniu obserwacyjnym LIVES-01 prowadzonym w Japonii, które zostało przedłużone o kolejne 3 lata (łącznie 5 lat obserwacji), wzięło udział 6582 pacjentów z hipercholesterolemią leczonych pitawastatyną w dawce 1, 2 lub 4 mg. Wyniki wykazały, że zmniejszenie wartości LDL-C o 30,5% utrzymywało się od 3. miesiąca do końca badania. Szczególnie interesujący jest wzrost wartości HDL-C, który zwiększył się z 1,7% w 3. miesiącu do 5,7% po 5 latach leczenia.

Co istotne, u pacjentów z wyjściowo niższą wartością HDL-C (<40 mg/dl) zaobserwowano znacznie większy wzrost tego parametru – o 11,9% po 3 miesiącach i aż o 28,9% po 5 latach. Sugeruje to, że pitawastatyna może być szczególnie korzystna dla pacjentów z niskim poziomem HDL-C, który stanowi istotny czynnik ryzyka chorób sercowo-naczyniowych.<sup data-drug="Pitamet" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Dwuletnie badanie obserwacyjne prowadzone w Japonii (LIVES-01, patrz punkt 4.8), zostało przedłużone o kolejne 3 lata (całkowity czas trwania leczenia – 5 lat). Do badania włączono 6582 pacjentów z hipercholesterolemią, leczonych pitawastatyną w dawce 1, 2 lub 4 mg przez 2 lata. Podczas 5 lat trwania badania zmniejszenie wartości LDL-C (-30,5%) utrzymywało się od 3. miesiąca do końca badania, wartości HDL-C zwiększyły się z 1,7% w 3. miesiącu do 5,7% po 5 latach. Większy wzrost wartości HDL-C obserwowano u pacjentów z niższą wyjściową wartością HDL-C (10

Wpływ na miażdżycę

W badaniu JAPAN-ACS porównano wpływ leczenia pitawastatyną w dawce 4 mg lub atorwastatyną w dawce 20 mg przez okres 8 lub 12 miesięcy na objętość blaszki miażdżycowej w naczyniach wieńcowych u 251 pacjentów po przezskórnej interwencji wieńcowej w leczeniu ostrych zespołów wieńcowych. Ocenę przeprowadzono za pomocą wewnątrznaczyniowego badania ultrasonograficznego.

Wyniki badania wykazały, że oba schematy leczenia prowadziły do zmniejszenia objętości blaszki miażdżycowej o około 17%:

• Redukcja o 16,9 ± 13,9% w grupie leczonej pitawastatyną
• Redukcja o 18,1 ± 14,2% w grupie leczonej atorwastatyną

Zaobserwowano porównywalną skuteczność obu leków, a zmniejszenie objętości blaszki miażdżycowej było związane z negatywną przebudową naczyń (zmniejszenie objętości z 113,0 mm³ do 105,4 mm³). Co ciekawe, w tym badaniu nie wykazano istotnego związku pomiędzy redukcją stężenia LDL-C a zmniejszeniem objętości blaszki, co różni się od wyników badań kontrolowanych placebo.¹¹

Warto podkreślić, że dotychczas nie oceniono jeszcze jednoznacznie pozytywnego wpływu pitawastatyny na śmiertelność i chorobowość.¹²

Wpływ na cukrzycę

W przeciwieństwie do niektórych innych statyn, pitawastatyna wydaje się wykazywać neutralny lub nawet korzystny wpływ na ryzyko wystąpienia cukrzycy. W otwartym, prospektywnym, kontrolowanym badaniu klinicznym przeprowadzonym na grupie 1269 Japończyków z zaburzeniami tolerancji glukozy, pacjentów losowo przydzielono do grupy otrzymującej pitawastatynę w dawce 1 mg lub 2 mg na dobę lub do grupy kontrolnej nieotrzymującej leku. Wszystkim pacjentom zalecono modyfikację stylu życia.

W okresie obserwacji wynoszącym średnio 2,8 lat, cukrzyca rozwinęła się u:

• 45,7% pacjentów z grupy kontrolnej
• 39,9% pacjentów z grupy otrzymującej pitawastatynę

Współczynnik ryzyka wyniósł 0,82 [95% CI 0,68-0,99], co wskazuje na istotne statystycznie zmniejszenie ryzyka rozwoju cukrzycy u osób leczonych pitawastatyną.¹³

Metaanaliza danych z randomizowanych, kontrolowanych, podwójnie zaślepionych badań klinicznych trwających co najmniej 12 tygodni (średnia ważona okresu dalszej obserwacji 17,3 tygodni [odchylenie standardowe 17,7 tygodni]), obejmująca 4815 pacjentów niechorujących na cukrzycę, również potwierdziła neutralny wpływ pitawastatyny na ryzyko wystąpienia cukrzycy. Cukrzyca wystąpiła u 0,98% pacjentów z grupy kontrolnej oraz 0,50% pacjentów otrzymujących pitawastatynę, co daje względne ryzyko 0,70 [95% CI, 0,30-1,61]. W grupie kontrolnej 6,5% (103/1579) pacjentów otrzymywało placebo, a pozostali pacjenci otrzymywali inne statyny, w tym atorwastatynę, prawastatynę i symwastatynę.¹⁴

Skuteczność u dzieci i młodzieży

Skuteczność pitawastatyny u dzieci i młodzieży została oceniona w podwójnie zaślepionym, randomizowanym, wieloośrodkowym badaniu kontrolowanym placebo (NK-104-4.01EU). Do badania włączono 106 osób (48 płci męskiej i 58 płci żeńskiej) w wieku ≥6 lat i <17 lat z hiperlipidemią wysokiego ryzyka, charakteryzującą się stężeniem LDL-C w osoczu na czczo ≥160 mg/dl (4,1 mmol/l) lub LDL-C ≥130 mg/dl (3,4 mmol/l) w przypadku występowania dodatkowych czynników ryzyka.

Pacjenci otrzymywali raz na dobę pitawastatynę w dawce 1 mg, 2 mg, 4 mg lub placebo przez 12 tygodni. Większość uczestników badania miała zdiagnozowaną rodzinną heterozygotyczną hipercholesterolemię. Struktura wiekowa pacjentów przedstawiała się następująco:

• Około 41% pacjentów było w wieku od 6 do <10 lat
• Pozostali pacjenci byli w różnych fazach dojrzewania według skali Tannera: 20% w fazie II, 9% w fazie III, 12% w fazie IV i 9% w fazie V

Wyniki badania wykazały, że średni poziom LDL-C zmniejszył się o:

• 23,5% w grupie otrzymującej pitawastatynę w dawce 1 mg
• 30,1% w grupie otrzymującej pitawastatynę w dawce 2 mg
• 39,3% w grupie otrzymującej pitawastatynę w dawce 4 mg
• Tylko 1,0% w grupie placebo

Powyższe wyniki wskazują na skuteczność pitawastatyny w obniżaniu stężenia LDL-C u dzieci i młodzieży, przy czym skuteczność rośnie wraz z dawką leku.<sup data-drug="Pitamet" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W podwójnie zaślepionym, randomizowanym, wieloośrodkowym badaniu kontrolowanym placebo, NK-104-4.01EU (n = 106; 48 płci męskiej i 58 płci żeńskiej), dzieci i młodzież w wieku ≥ 6 lat i < 17 lat z hiperlipidemią wysokiego ryzyka (stężenie cholesterolu LDL-C w osoczu na czczo ≥ 160 mg/dl (4,1 mmol/l) lub LDL-C ≥ 130 mg/dl (3,4 mmol/l) w przypadku dodatkowych czynników ryzyka) otrzymywali raz na dobę pitawastatynę w dawce 1 mg, 2 mg, 4 mg lub placebo przez 12 tygodni. Przy włączeniu do badania u większości pacjentów zdiagnozowano rodzinną heterozygotyczną hipercholesterolemię, około 41% pacjentów było w wieku od 6 do 15

Długotrwałe badanie u dzieci i młodzieży

W 52-tygodniowym otwartym przedłużeniu badania z oceną bezpieczeństwa (NK-104-4.02EU) wzięło udział 113 pacjentów (w tym 87 pacjentów z 12-tygodniowego badania kontrolowanego placebo, 55 płci męskiej i 58 płci żeńskiej) w wieku ≥6 lat i <17 lat z hiperlipidemią wysokiego ryzyka. Pacjenci otrzymywali pitawastatynę przez 52 tygodnie, rozpoczynając od dawki 1 mg raz na dobę, z możliwością zwiększenia do 2 mg i 4 mg w celu osiągnięcia optymalnego celu leczenia – stężenia LDL-C <110 mg/dl (2,8 mmol/l).

Przy włączeniu do badania struktura wiekowa pacjentów była podobna jak w badaniu pierwotnym. Większość pacjentów (n=103) wymagała zwiększenia dawki do 4 mg na dobę, co wskazuje na potrzebę stosowania wyższych dawek u dzieci i młodzieży. Po 52 tygodniach leczenia zaobserwowano:

• Średnie zmniejszenie poziomu LDL-C o 37,8%
• Osiągnięcie minimalnego docelowego stężenia LDL-C według Amerykańskiego Towarzystwa Kardiologicznego (AHA) <130 mg/dl u 47 pacjentów (42,0%)
• Osiągnięcie optymalnego stężenia LDL-C według AHA <110 mg/dl u 23 pacjentów (20,5%)

Skuteczność pitawastatyny różniła się w zależności od wieku pacjentów. Redukcja średniego poziomu LDL-C po 52 tygodniach wynosiła:

• 40,2% u pacjentów w wieku od ≥6 do <10 lat (n=42)
• 36,7% u pacjentów w wieku ≥10 do <16 lat (n=61)
• 34,5% u pacjentów w wieku od ≥16 do <17 lat (n=9)

Nie zaobserwowano różnic w skuteczności leczenia w zależności od płci pacjenta. Dodatkowo, po 52 tygodniach leczenia średnie stężenie cholesterolu całkowitego (TC) zmniejszyło się o 29,5%, a średnie stężenie trójglicerydów (TG) obniżyło się o 7,6%.<sup data-drug="Pitamet" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W 52-tygodniowym otwartym przedłużeniu badania z badaniem bezpieczeństwa NK-104-4.02EU (n = 113, obejmującym 87 pacjentów z 12-tygodniowego badania kontrolowanego placebo, 55 płci męskiej i 58 płci żeńskiej), pacjenci dzieci i młodzież w wieku ≥ 6 lat i < 17 lat) z hiperlipidemią wysokiego ryzyka, otrzymywali pitawastatynę przez 52 tygodnie. Wszyscy pacjenci rozpoczęli leczenie pitawastatyną od dawki 1 mg raz na dobę, dawka pitawastatyny mogła zostać zwiększona do 2 mg i 4 mg, w celu osiągnięcia optymalnego celu leczenia – stężenie LDL-C < 110 mg/dl (2,8 mmol/l) w oparciu o wartości LDL-C w tygodniu 4. i tygodniu 8. Przy włączeniu do badania około 37% pacjentów było w wieku od 6 do < 10 lat, a około 22%, 11%, 12% i 13% stanowili pacjenci odpowiednio w fazie dojrzewania II, III, IV i V według skali Tannera. U większości pacjentów (n = 103) dobową dawkę pitawastatyny zwiększono do 4 mg. Średni poziom LDL-C zmniejszył się o 37,8% w punkcie końcowym tygodnia 52. Łącznie 47 pacjentów (42,0%) osiągnęło minimalne docelowe stężenie LDL-C wg AHA < 130 mg/dl, a 23 pacjentów (20,5%) osiągnęło optymalne stężenie LDL-C wg AHA < 110 mg/dl w tygodniu 52. Redukcja średniego poziomu LDL-C w punkcie końcowym tygodnia 52. wynosiła 40,2% dla pacjentów w wieku od ≥ 6 do < 10 lat (n = 42), 36,7% dla pacjentów w wieku ≥ 10 do < 16 lat (n = 61) i 34,5% dla pacjentów w wieku od ≥ 16 do 16

Warto odnotować, że Komitet Pediatryczny Europejskiej Agencji Leków uchylił obowiązek dołączania wyników badań referencyjnego produktu leczniczego zawierającego pitawastatynę u dzieci poniżej 6 lat oraz w leczeniu dzieci z rodzinną heterozygotyczną hipercholesterolemią w każdej grupie wiekowej.¹⁷

Skuteczność u pacjentów zakażonych wirusem HIV

U pacjentów z hipercholesterolemią związaną z zakażeniem wirusem HIV lub leczonych z powodu tego zakażenia, skuteczność pitawastatyny i innych statyn w obniżaniu stężenia LDL-C jest mniejsza w porównaniu do pacjentów z pierwotną hipercholesterolemią i dyslipidemią mieszaną niezakażonych HIV.¹⁸

W badaniu INTREPID uczestniczyło 252 pacjentów zakażonych wirusem HIV z dyslipidemią (po 126 osób w każdym ramieniu leczenia). Po 4-tygodniowej fazie wypłukiwania/wprowadzania diety, pacjentów losowo przydzielono do grupy otrzymującej pitawastatynę w dawce 4 mg raz na dobę lub prawastatynę w dawce 40 mg raz na dobę przez 52 tygodnie. Pierwszorzędowy punkt końcowy skuteczności oceniono po 12 tygodniach.

Wyniki badania wykazały, że stężenie LDL-C w surowicy na czczo zmniejszyło się o:

• 31% po 12 tygodniach i 30% po 52 tygodniach w grupie leczonej pitawastatyną
• 21% po 12 tygodniach i 20% po 52 tygodniach w grupie leczonej prawastatyną

Średnia różnica między schematami leczenia obliczona metodą najmniejszych kwadratów wynosiła -9,8% (p<0,0001) po 12 tygodniach oraz -8,4% (p=0,0007) po 52 tygodniach, co wskazuje na istotnie większą skuteczność pitawastatyny w porównaniu do prawastatyny u pacjentów zakażonych HIV.

Stwierdzono również istotną statystycznie różnicę między schematami leczenia w zakresie średniej procentowej zmiany od stanu początkowego do 12. i 52. tygodnia dla drugorzędowych punktów końcowych skuteczności, obejmujących TC, nie-HDL-C i Apo-B. We wszystkich tych parametrach większe zmniejszenie wartości obserwowano w grupie leczonej pitawastatyną niż w grupie leczonej prawastatyną.

Co ważne, nie zgłaszano nowych sygnałów dotyczących bezpieczeństwa ani działań niepożądanych podczas leczenia pitawastatyną w dawce 4 mg. Po 52 tygodniach niepowodzenie terapii przeciwretrowirusowej (zdefiniowane jako ilość kopii RNA wirusa HIV-1 >200 kopii/ml i wzrost logarytmiczny od stanu początkowego wynoszący >0,3) zaobserwowano u:

• 4 uczestników (3,2%) w grupie leczonej pitawastatyną
• 6 uczestników (4,8%) w grupie leczonej prawastatyną

Różnica ta nie była istotna statystycznie, co potwierdza bezpieczeństwo stosowania pitawastatyny u pacjentów zakażonych HIV i poddawanych terapii przeciwretrowirusowej.<sup data-drug="Pitamet" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W badaniu INTREPID łącznie 252 pacjentów zakażonych wirusem HIV z dyslipidemią (n=126 w każdym ramieniu leczenia) zostało włączonych do 4-tygodniowej fazy wypłukiwania/wprowadzania diety, a następnie zostali przydzieleni losowo do grupy otrzymującej pitawastatynę w dawce 4 mg raz na dobę lub prawastatynę w dawce 40 mg raz na dobę przez 52 tygodnie. Pierwszorzędowy punkt końcowy skuteczności oceniono w 12. tygodniu. Stężenie LDL–C w surowicy na czczo zmniejszyło się odpowiednio o 31% i 30% w grupie leczonej pitawastatyną oraz o 21% i 20% w grupie leczonej prawastatyną przez 12 i 52 tygodnie, (średnia różnica między schematami leczenia obliczona metodą najmniejszych kwadratów -9,8%; P 200 kopii/ml i wzrost logarytmiczny od stanu początkowego wynoszący> 0,3) u 4 uczestników (3,2%) w grupie leczonej pitawastatyną oraz 6 uczestników (4,8%) w grupie leczonej prawastatyną, bez istotnych statystycznie różnic między grupami o różnych schematach leczenia.”>19