Właściwości farmakokinetyczne pirfenidonu – charakterystyka ogólna

Pirfenidon (Pirfenidon Medical Valley) jest lekiem stosowanym w terapii idiopatycznego włóknienia płuc, dostępnym w formie tabletek powlekanych w dawkach 267 mg, 534 mg oraz 801 mg. Właściwości farmakokinetyczne obejmują procesy wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu oraz eliminacji leku z organizmu, które determinują jego działanie terapeutyczne oraz profil bezpieczeństwa. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę parametrów farmakokinetycznych pirfenidonu z uwzględnieniem specyficznych populacji pacjentów.¹

Wchłanianie i biodostępność

Wchłanianie pirfenidonu charakteryzuje się istotnym wpływem pokarmu na parametry farmakokinetyczne. Podanie leku wraz z posiłkiem prowadzi do znacznego zmniejszenia maksymalnego stężenia w osoczu (Cmax) – o około 50% w przypadku formy kapsułkowej, natomiast w przypadku tabletek obniżenie to jest nieco mniejsze (o 40%). Wpływ pokarmu na pole pod krzywą zależności stężenia od czasu (AUC) jest mniejszy – wartość AUC po posiłku wynosi około 80-85% wartości obserwowanej po podaniu na czczo.²

W badaniach biorównoważności wykazano równoważność między tabletką 801 mg a trzema kapsułkami po 267 mg podanymi na czczo. W przypadku podania po posiłku, tabletka 801 mg spełniła kryteria biorównoważności w odniesieniu do wartości AUC, jednak 90% przedział ufności dla Cmax (108,26% – 125,60%) nieznacznie przekroczył górną granicę standardowego limitu biorównoważności (90% CI: 80,00% – 125,00%).³

Co istotne z punktu widzenia klinicznego, u pacjentów przyjmujących lek po posiłku obserwowano zmniejszoną częstość występowania działań niepożądanych, takich jak nudności i zawroty głowy, w porównaniu z osobami przyjmującymi lek na czczo. Z tego względu zaleca się podawanie pirfenidonu podczas posiłku.⁴

Należy zaznaczyć, że bezwzględna dostępność biologiczna pirfenidonu u ludzi nie została określona.⁵

Dystrybucja w organizmie

Pirfenidon wykazuje umiarkowane wiązanie z białkami osocza, głównie z albuminami. W zakresie stężeń terapeutycznych (od 1 do 100 μg/mL) całkowite średnie wiązanie z białkami wynosi od 50% do 58%. Średnia pozorna objętość dystrybucji (Vd) po podaniu doustnym w stanie stacjonarnym wynosi około 70 L, co wskazuje na relatywnie niewielką dystrybucję pirfenidonu do tkanek.⁶

Metabolizm

Pirfenidon podlega intensywnemu metabolizmowi wątrobowemu, przy czym około 70-80% leku jest metabolizowane przez izoenzym CYP1A2 cytochromu P450. Inne izoenzymy cytochromu P450, takie jak CYP2C9, 2C19, 2D6 i 2E1, uczestniczą w metabolizmie pirfenidonu w mniejszym stopniu.⁷

Głównym metabolitem pirfenidonu jest 5-karboksy-pirfenidon. Badania in vitro wskazują na pewną farmakologicznie znaczącą aktywność tego metabolitu, szczególnie w stężeniach przekraczających maksymalne stężenia w osoczu pacjentów z idiopatycznym włóknieniem płuc. Fakt ten może mieć istotne znaczenie kliniczne u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek, u których ekspozycja na 5-karboksy-pirfenidon w osoczu jest zwiększona.⁸

Eliminacja

Pirfenidon charakteryzuje się procesem eliminacji, który jest mało wysycony po podaniu doustnym. W badaniach z udziałem zdrowych starszych osób dorosłych, którym podawano dawki od 267 mg do 1335 mg trzy razy na dobę, zaobserwowano, że średni klirens zmniejszył się o około 25% podczas stosowania dawek większych niż 801 mg trzy razy na dobę.⁹

Średni pozorny okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji (t1/2) po podaniu pojedynczej dawki pirfenidonu zdrowym starszym dorosłym ochotnikom wynosi około 2,4 godziny.¹⁰

Pirfenidon jest wydalany głównie przez nerki. Około 80% doustnie podanej dawki wydala się z moczem w ciągu 24 godzin po podaniu. Zdecydowana większość leku jest wydalana w postaci metabolitu 5-karboksy-pirfenidonu (ponad 95% odzyskanej dawki), a mniej niż 1% pirfenidonu jest wydalane w postaci niezmienionej w moczu.¹¹

Farmakokinetyka w populacjach szczególnych

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B w klasyfikacji Child-Pugh) stwierdzono średni 60% wzrost ekspozycji na pirfenidon po podaniu dawki pojedynczej 801 mg w porównaniu z osobami z prawidłową czynnością wątroby.¹²

Z tego względu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu łagodnym do umiarkowanego pirfenidon należy stosować ostrożnie, prowadząc ścisłą obserwację pacjentów pod kątem objawów toksyczności, zwłaszcza w przypadku jednoczesnego stosowania znanego inhibitora CYP1A2. Pirfenidon jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby i krańcową niewydolnością wątroby.¹³

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Nie zaobserwowano istotnych klinicznie różnic we właściwościach farmakokinetycznych pirfenidonu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek o nasileniu od łagodnego do ciężkiego w porównaniu z osobami z prawidłową czynnością nerek. Jednakże, główny metabolit pirfenidonu – 5-karboksy-pirfenidon, wykazuje istotnie zwiększoną ekspozycję u pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek.<sup data-drug="Pirfenidon Medical Valley" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Nie obserwowano istotnych klinicznie różnic we właściwościach farmakokinetycznych pirfenidonu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek o nasileniu łagodnym do ciężkiego w porównaniu z osobami z prawidłową czynnością nerek. Substancja macierzysta jest w przeważającej większości metabolizowana do 5-karboksy-pirfenidonu. Średnia (SD) wartość pola pod krzywą AUC0-∞ 5-karboksy-pirfenidonu była istotnie większa w grupach pacjentów z umiarkowanymi (p=0,009) i ciężkimi (p14

U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek ekspozycja na 5-karboksy-pirfenidon zwiększa się co najmniej 3,5-krotnie w porównaniu z osobami z prawidłową funkcją nerek. Nie można wykluczyć klinicznie znaczącego działania farmakodynamicznego tego metabolitu u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek.¹⁵

Dostosowanie dawki pirfenidonu nie jest konieczne u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek. Jednakże należy zachować ostrożność przy stosowaniu leku u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami funkcji nerek. Stosowanie pirfenidonu jest przeciwwskazane u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny < 30 mL/min) lub krańcową niewydolnością nerek wymagającą dializoterapii.<sup data-drug="Pirfenidon Medical Valley" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Nie ma potrzeby dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek leczonych pirfenidonem. Pirfenidon należy stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (Clkr 16

Wpływ innych czynników demograficznych

Analiza farmakokinetyki w populacji, obejmująca dane z 4 badań z udziałem zdrowych ochotników lub pacjentów z zaburzeniami czynności nerek oraz jednego badania z udziałem pacjentów z idiopatycznym włóknieniem płuc, wykazała brak klinicznie istotnego wpływu wieku, płci czy masy ciała na właściwości farmakokinetyczne pirfenidonu.¹⁷