Właściwości farmakodynamiczne leku Pirfenidon Medical Valley

Pirfenidon Medical Valley należy do grupy farmakoterapeutycznej leków immunosupresyjnych, podgrupy inne leki immunosupresyjne, kod ATC: L04AX05. Ten lek jest stosowany w leczeniu idiopatycznego włóknienia płuc (IPF), które charakteryzuje się postępującym włóknieniem tkanki płucnej o nieznanej etiologii ¹.

Mechanizm działania

Mechanizm działania pirfenidonu nie został w pełni poznany, jednak dostępne dane wskazują, że substancja ta wykazuje podwójne działanie: antyfibrotyczne i przeciwzapalne. Efekty te udokumentowano zarówno w badaniach in vitro, jak i na zwierzęcych modelach włóknienia płuc (włóknienie wywołane bleomycyną i przeszczepem) ².

Idiopatyczne włóknienie płuc jest przewlekłą chorobą zapalną płuc przebiegającą z włóknieniem, na którą ma wpływ synteza i uwalnianie cytokin prozapalnych, w tym czynnika martwicy nowotworów alfa (TNF-α) i interleukiny 1-beta (IL-1β). Wykazano, że pirfenidon zmniejsza pobudzane przez różne czynniki gromadzenie komórek zapalnych ³.

Pirfenidon wywiera również istotny wpływ na procesy fibrogenezy poprzez:

• Zmniejszenie proliferacji fibroblastów ⁴
• Hamowanie wytwarzania białek i cytokin związanych z włóknieniem ⁵
• Ograniczenie zwiększonej biosyntezy i gromadzenia macierzy zewnątrzkomórkowej w odpowiedzi na cytokinowe czynniki wzrostu, takie jak transformujący czynnik wzrostu beta (TGF-β) i płytkopochodny czynnik wzrostu (PDGF) ⁶

Skuteczność kliniczna

Skuteczność kliniczna pirfenidonu została potwierdzona w czterech wieloośrodkowych, randomizowanych badaniach fazy 3, prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby z grupą kontrolną placebo. Trzy z tych badań (PIPF-004, PIPF-006 i PIPF-016) były badaniami wielonarodowymi, natomiast jedno (SP3) przeprowadzono w Japonii ⁷.

Badania PIPF-004 i PIPF-006

Badania PIPF-004 i PIPF-006 porównywały leczenie pirfenidonem w dawce 2403 mg/dobę z placebo. Oba badania miały niemal identyczny projekt, z niewielkimi różnicami, takimi jak włączenie grupy z dawką pośrednią (1197 mg/dobę) w badaniu PIPF-004. Lek podawano trzy razy na dobę przez co najmniej 72 tygodnie. Pierwszorzędowym punktem końcowym w obu badaniach była zmiana odsetka wartości należnej natężonej pojemności życiowej (FVC) od stanu początkowego do tygodnia 72 ⁸.

W populacji połączonej z badań PIPF-004 i PIPF-006, obejmującej łącznie 692 pacjentów, mediana początkowych odsetków wartości należnej FVC wynosiła 73,9% w grupie leczonej pirfenidonem i 72,0% w grupie otrzymującej placebo (zakres odpowiednio 50-123% i 48-138%). Mediana początkowych odsetków wartości należnej pojemności dyfuzyjnej płuc dla tlenku węgla (DLCO) wynosiła 45,1% w grupie leczonej pirfenidonem i 45,6% w grupie otrzymującej placebo (zakres odpowiednio 25-81% i 21-94%) ⁹.

W badaniu PIPF-004 u pacjentów leczonych pirfenidonem (n=174) doszło do istotnego zmniejszenia spadku odsetka wartości przewidywanej FVC w porównaniu z wartością początkową w 72. tygodniu leczenia w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (n=174; p=0,001, analiza kowariancji z danymi rangowanymi). Leczenie pirfenidonem wywołało także istotne zmniejszenie spadku odsetka wartości przewidywanej FVC w porównaniu z wartością początkową w tygodniach: 24 (p=0,014), 36 (p<0,001), 48 (p<0,001) i 60 (p<0,001) <sup data-drug="Pirfenidon Medical Valley" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W badaniu PIPF-004 u pacjentów leczonych pirfenidonem (n=174) doszło do istotnego zmniejszenia spadku odsetka wartości przewidywanej FVC, w porównaniu z wartością początkową, w 72. Tygodniu leczenia w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (n=174; p=0,001, analiza kowariancji z danymi rangowanymi). Leczenie pirfenidonem wywołało także istotne zmniejszenie spadku odsetka wartości przewidywanej FVC, w porównaniu z wartością początkową, w Tygodniach: 24 (p=0,014), 36 (p<0,001), 48 (p<0,001), i 60 (p10.

W tygodniu 72. spadek w stosunku do stanu początkowego odsetka wartości przewidywanej FVC równy ≥10% (wartość progowa wskazująca na ryzyko zgonu w idiopatycznym włóknieniu płuc) obserwowano u 20% pacjentów otrzymujących pirfenidon w porównaniu z 35% pacjentów otrzymujących placebo ¹¹.

W badaniu PIPF-004 nie stwierdzono różnic pomiędzy pacjentami otrzymującymi pirfenidon w porównaniu z placebo w odniesieniu do zmiany od stanu początkowego do tygodnia 72. w dystansie pokonywanym w czasie 6-minutowego testu marszu (6MWT) w ocenie z zastosowaniem wcześniej określonej analizy kowariancji z danymi rangowanymi. Jednakże analiza ad hoc wykazała, że zmniejszenie wyniku testu 6MWT ≥50 m wystąpiło u 37% pacjentów leczonych pirfenidonem w porównaniu z 47% pacjentów otrzymujących placebo ¹².

W badaniu PIPF-006 leczenie pirfenidonem (n=171) nie doprowadziło do istotnego statystycznie zmniejszenia spadku odsetka wartości należnej FVC od stanu początkowego do tygodnia 72. w porównaniu z placebo (n=173; p=0,501). Jednakże leczenie pirfenidonem doprowadziło do zmniejszenia spadku odsetka wartości należnej FVC od stanu początkowego do tygodni: 24. (p<0,001), 36. (p=0,011) i 48. (p=0,005). W tygodniu 72. spadek FVC równy ≥10% stwierdzono u 23% pacjentów otrzymujących pirfenidon i u 27% pacjentów z grupy placebo <sup data-drug="Pirfenidon Medical Valley" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W badaniu PIPF-006 leczenie pirfenidonem (n=171) nie doprowadziło do zmniejszenia spadku odsetka wartości należnej FVC od stanu początkowego do Tygodnia 72. w porównaniu z placebo (n=173; p=0,501). Jednakże, leczenie pirfenidonem doprowadziło do zmniejszenia spadku odsetka wartości należnej FVC od stanu początkowego do Tygodni: 24. (p13.

W badaniu PIPF-006 spadek wyniku testu 6MWT od stanu początkowego do tygodnia 72. był istotnie mniejszy w porównaniu z placebo (p<0,001, analiza kowariancji z danymi rangowanymi). Analiza ad hoc wykazała spadek wyniku testu 6MWT o ≥50 m u 33% pacjentów otrzymujących pirfenidon w porównaniu z 47% pacjentów z grupy placebo <sup data-drug="Pirfenidon Medical Valley" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W badaniu PIPF-006 spadek wyniku testu 6MWT od stanu początkowego do Tygodnia 72. był istotnie mniejszy w porównaniu z placebo (p14.

W zbiorczej analizie przeżycia w badaniach PIPF-004 i PIPF-006 wskaźnik umieralności w grupie przyjmującej pirfenidon w dawce 2403 mg/dobę wyniósł 7,8%, w porównaniu z 9,8% w grupie placebo (HR 0,77 [95% CI, 0,47–1,28]) ¹⁵.

Badanie PIPF-016

W badaniu PIPF-016 porównywano leczenie pirfenidonem w dawce 2403 mg/dobę z placebo. Lek podawano trzy razy na dobę przez 52 tygodnie. Głównym punktem końcowym była zmiana procentowej wartości należnej FVC od wartości początkowej do tygodnia 52 ¹⁶.

W grupie obejmującej łącznie 555 pacjentów mediana początkowej wartości FVC i %DLCO wynosiła odpowiednio 68% (zakres: 48–91%) i 42% (zakres: 27–170%) wartości należnej. U 2% pacjentów wartość FVC wynosiła poniżej 50% wartości należnej, a u 21% pacjentów wartość DLCO wynosiła poniżej 35% wartości należnej ¹⁷.

W badaniu PIPF-016 procentowa wartość należna FVC u pacjentów otrzymujących pirfenidon (n=278) zmniejszyła się od wartości początkowej do tygodnia 52. leczenia w znamiennie mniejszym stopniu niż u pacjentów otrzymujących placebo (n=277; p<0,000001, test rank ANCOVA). Leczenie pirfenidonem również znamiennie ograniczyło zmniejszenie procentowej wartości należnej FVC od wartości początkowej do tygodnia 13. (p<0,000001), 26. (p<0,000001) i 39. (p=0,000002). W tygodniu 52. zmniejszenie procentowej wartości należnej FVC o ≥10% względem wartości początkowej lub zgon obserwowano u 17% pacjentów otrzymujących pirfenidon, w porównaniu z 32% otrzymujących placebo <sup data-drug="Pirfenidon Medical Valley" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W badaniu PIPF-016, procentowa wartość należna FVC u pacjentów otrzymujących pirfenidon (N=278) zmniejszyła się od wartości początkowej do Tygodnia 52. leczenia w znamiennie mniejszym stopniu niż u pacjentów otrzymujących placebo (n=277; p<0,000001, test rank ANCOVA [analiza kowariancji z danymi rangowanymi]). Leczenie pirfenidonem również znamiennie ograniczyło zmniejszenie procentowej wartości należnej FVC od wartości początkowej do Tygodnia 13. (p<0,000001), 26. (p18.

W badaniu PIPF-016 dystans pokonany w czasie testu 6-minutowego marszu (6MWT) u pacjentów otrzymujących pirfenidon zmniejszył się od wartości początkowej do tygodnia 52. w znamiennie mniejszym stopniu niż u pacjentów otrzymujących placebo (p=0,036, test rank ANCOVA). Zmniejszenie dystansu w 6MWT o ≥50 m stwierdzono u 26% pacjentów otrzymujących pirfenidon w porównaniu z 36% pacjentów otrzymujących placebo ¹⁹.

W zaplanowanej wcześniej analizie zbiorczej danych z badań PIPF-016, PIPF-004 i PIPF-006 w miesiącu 12., umieralność bez względu na przyczynę była znamiennie mniejsza w grupie otrzymującej pirfenidon w dawce 2403 mg/dobę (3,5%, 22 z 623 pacjentów) w porównaniu z placebo (6,7%, 42 z 624 pacjentów). Odpowiada to zmniejszeniu umieralności bez względu na przyczynę o 48% w pierwszych 12 miesiącach (HR 0,52 [95% CI, 0,31-0,87], p=0,0107, test logarytmiczny rang) ²⁰.

Badanie SP3

W badaniu SP3 przeprowadzonym w Japonii porównywano pirfenidon w dawce 1800 mg/dobę (porównywalnej z dawką 2403 mg/dobę w populacji amerykańskiej i europejskiej na podstawie znormalizowanej masy ciała) z placebo (odpowiednio n=110, n=109). Leczenie pirfenidonem doprowadziło do istotnego zmniejszenia średniego spadku pojemności życiowej (VC) w tygodniu 52. (pierwszorzędowy punkt końcowy) w porównaniu z placebo (odpowiednio: -0,09±0,02 L w porównaniu z -0,16±0,02 L; p=0,042) ²¹.

Pacjenci z IPF z zaawansowaną niewydolnością płuc

W zbiorczych analizach post-hoc badań PIPF-004, PIPF-006 i PIPF-016 w populacji pacjentów z zaawansowanym IPF (n=170) z FVC <50% w stanie początkowym i/lub DLCO <35% w stanie początkowym, roczne zmniejszenie FVC u pacjentów otrzymujących pirfenidon (n=90) w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (n=80) wynosiło odpowiednio -150,9 mL i -277,6 mL <sup data-drug="Pirfenidon Medical Valley" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W zbiorczych analizach post-hoc badań PIPF-004, PIPF-006 i PIPF-016, w populacji pacjentów z zaawansowanym IPF (n=170) z FVC < 50% w stanie początkowym i (lub) DLCO 22.

W badaniu MA29957, 52-tygodniowym wieloośrodkowym badaniu klinicznym fazy IIb, randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo, które przeprowadzono u pacjentów z IPF z zaawansowaną niewydolnością płuc (DLCO <40% wartości należnej) i z wysokim ryzykiem wystąpienia nadciśnienia płucnego stopnia 3, u 89 pacjentów leczonych pirfenidonem w monoterapii odnotowano podobne zmniejszenie FVC jak u pacjentów leczonych pirfenidonem w analizie post-hoc połączonych badań fazy 3 PIPF-004, PIPF-006 i PIPF-016 <sup data-drug="Pirfenidon Medical Valley" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W badaniu MA29957, wspomagającym 52 tygodniowym wieloośrodkowym badaniu klinicznym fazy IIb, randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo u pacjentów z IPF z zaawansowaną niewydolnością płuc (DLCO 23.

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań pirfenidonu we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w idiopatycznym włóknieniu płuc ²⁴.