Właściwości farmakodynamiczne
Piramil 1,25 mg 1,25 mg

Właściwości farmakodynamiczne leku Piramil (ramipryl)

Piramil zawiera substancję czynną ramipryl, który należy do grupy farmakoterapeutycznej leków działających na układ renina-angiotensyna, określanych jako inhibitory konwertazy angiotensyny (ACE). Kod klasyfikacji anatomiczno-terapeutyczno-chemicznej (ATC) dla ramiprylu to C09AA05.¹

Mechanizm działania

Ramipryl jest prolekiem, który po podaniu ulega przekształceniu do aktywnego metabolitu – ramiprylatu. Ramiprylat wykazuje działanie hamujące wobec enzymu dipeptydylokarboksypeptydazy I, znanego również jako konwertaza angiotensyny lub kininaza II. Enzym ten pełni kluczową rolę w układzie renina-angiotensyna-aldosteron, katalizując w osoczu i tkankach dwie istotne reakcje:²

• przekształcenie angiotensyny I do angiotensyny II – substancji powodującej skurcz naczyń krwionośnych
• rozkład bradykininy – hormonu rozszerzającego naczynia krwionośne

Działanie ramiprylatu prowadzi do zmniejszonego tworzenia angiotensyny II oraz zahamowania rozkładu bradykininy, co w konsekwencji wywołuje rozkurcz naczyń krwionośnych. Ponadto, ponieważ angiotensyna II stymuluje wydzielanie aldosteronu, ramiprylat zmniejsza również wydzielanie tego hormonu.³

Warto zauważyć, że średnia odpowiedź na monoterapię inhibitorem ACE jest mniejsza u osób rasy czarnej (pochodzenia afro-karaibskiego) z nadciśnieniem tętniczym, co wiąże się z faktem, że populacja ta często charakteryzuje się niską aktywnością reninową osocza.⁴

Działanie przeciwnadciśnieniowe

Zastosowanie ramiprylu u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym prowadzi do znacznego zmniejszenia oporu w tętnicach obwodowych, przy czym zazwyczaj nie obserwuje się istotnych zmian w przepływie osocza przez nerki ani w przesączaniu kłębuszkowym. Lek skutecznie obniża ciśnienie tętnicze zarówno w pozycji leżącej, jak i stojącej, co nie wywołuje kompensacyjnego przyspieszenia częstości pracy serca.⁵

Po podaniu pojedynczej dawki ramiprylu doustnie, działanie hipotensyjne można zaobserwować już po 1-2 godzinach, natomiast maksymalny efekt występuje zwykle po 3-6 godzinach od podania. Działanie przeciwnadciśnieniowe pojedynczej dawki utrzymuje się zazwyczaj przez okres 24 godzin, co umożliwia dawkowanie leku raz na dobę.⁶

W przypadku terapii ciągłej ramiprylem, pełne działanie przeciwnadciśnieniowe rozwija się zwykle w ciągu 3-4 tygodni leczenia i utrzymuje się podczas długotrwałej terapii, co potwierdzono w badaniach trwających do 2 lat. Co istotne, nagłe odstawienie ramiprylu nie powoduje gwałtownego ani nadmiernego wzrostu ciśnienia tętniczego (efektu z odbicia).⁷

Działanie w niewydolności serca

Ramipryl wykazuje skuteczność w leczeniu pacjentów z niewydolnością serca w czynnościowych klasach II-IV według klasyfikacji Nowojorskiego Towarzystwa Kardiologicznego (NYHA). Lek jest stosowany jako uzupełnienie standardowej terapii diuretykami oraz opcjonalnie glikozydami naparstnicy.⁸

W badaniach klinicznych potwierdzono korzystny wpływ ramiprylu na parametry hemodynamiczne serca, takie jak:⁹

• obniżenie ciśnienia napełniania prawej i lewej komory
• zmniejszenie całkowitego obwodowego oporu naczyniowego
• zwiększenie pojemności minutowej serca
• poprawa wskaźnika sercowego

Dodatkowo ramipryl zmniejsza aktywację neuroendokrynną, co stanowi istotny element patofizjologii niewydolności serca.¹⁰

Profilaktyka sercowo-naczyniowa i działanie ochronne na nerki

Skuteczność ramiprylu w profilaktyce sercowo-naczyniowej została potwierdzona w dużym badaniu klinicznym HOPE (Heart Outcomes Prevention Evaluation), które objęło ponad 9200 pacjentów ze zwiększonym ryzykiem chorób układu sercowo-naczyniowego. Do badania włączono osoby z:¹¹

• chorobą sercowo-naczyniową o podłożu miażdżycowym (choroba wieńcowa, udar lub choroba naczyń obwodowych w wywiadzie)
• cukrzycą z co najmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka (udokumentowana mikroalbuminuria, nadciśnienie tętnicze, zwiększone stężenie cholesterolu całkowitego, niskie stężenie cholesterolu frakcji HDL lub palenie tytoniu)

Badanie HOPE wykazało, że ramipryl istotnie statystycznie zmniejsza częstość występowania zawału mięśnia sercowego, zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych oraz udaru mózgu, zarówno analizowanych oddzielnie, jak i łącznie jako pierwszorzędowy złożony punkt końcowy.¹²

W ramach badania HOPE przeprowadzono również badanie MICRO-HOPE, które oceniało wpływ ramiprylu u 3577 pacjentów w wieku co najmniej 55 lat, głównie z cukrzycą typu 2, posiadających dodatkowo co najmniej jeden czynnik ryzyka sercowo-naczyniowego, z prawidłowym lub podwyższonym ciśnieniem tętniczym. Wyniki wykazały, że u 6,5% pacjentów przyjmujących ramipryl i 8,4% przyjmujących placebo rozwinęła się jawna nefropatia, co oznacza względne zmniejszenie ryzyka (RRR) o 24%.¹³

Działanie nefroprotekcyjne ramiprylu potwierdziło również badanie REIN (Ramipril Efficacy in Nephropathy), które było wieloośrodkowym, randomizowanym badaniem kontrolowanym placebo z podwójnie ślepą próbą. Badanie miało na celu ocenę wpływu leczenia ramiprylem na szybkość zmniejszania filtracji kłębuszkowej u 352 pacjentów z przewlekłą niecukrzycową nefropatią i białkomoczem.^{1 i 14}

W grupie pacjentów z najcięższym białkomoczem analiza wykazała, że średnie zmniejszenie GFR na miesiąc było niższe w grupie leczonej ramiprylem (-0,54 ml/min/miesiąc) w porównaniu z grupą placebo (-0,88 ml/min/miesiąc). Ponadto, tylko 23,1% pacjentów w grupie ramiprylu osiągnęło punkt końcowy w postaci podwojenia stężenia kreatyniny w surowicy i/lub schyłkowej niewydolności nerek, podczas gdy w grupie placebo odsetek ten wyniósł 45,5%.¹⁵

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA)

W dwóch dużych badaniach klinicznych – ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) oraz VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes) – oceniano skuteczność i bezpieczeństwo jednoczesnego stosowania inhibitora ACE z antagonistą receptora angiotensyny II.¹⁶

Badania te nie wykazały istotnych korzyści dotyczących wpływu na funkcję nerek, układ sercowo-naczyniowy czy śmiertelność, natomiast zaobserwowano zwiększone ryzyko działań niepożądanych, takich jak:¹⁷

• hiperkaliemia
• ostre uszkodzenie nerek
• niedociśnienie tętnicze

Ze względu na podobne właściwości farmakodynamiczne wszystkich leków z tych grup, powyższe wyniki odnoszą się do wszystkich inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II. Z tego powodu nie zaleca się jednoczesnego stosowania tych leków u pacjentów z nefropatią cukrzycową.¹⁸

Podobnie w badaniu ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints), które oceniało korzyści z dodania aliskirenu (bezpośredniego inhibitora reniny) do standardowej terapii inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek i/lub chorobą sercowo-naczyniową, zaobserwowano zwiększone ryzyko niepożądanych wyników terapii, w tym hiperkaliemii, niedociśnienia tętniczego i zaburzeń czynności nerek.¹⁹

Prewencja wtórna po ostrym zawale mięśnia sercowego

Badanie AIRE (Acute Infarction Ramipril Efficacy) objęło ponad 2000 pacjentów z przemijającymi lub stałymi objawami klinicznymi niewydolności serca po udokumentowanym zawale mięśnia sercowego. Leczenie ramiprylem rozpoczynano w okresie od 3 do 10 dni po ostrym zawale.²⁰

Wyniki badania po średnio 15-miesięcznym okresie obserwacji wykazały, że umieralność w grupie pacjentów leczonych ramiprylem wynosiła 16,9%, podczas gdy w grupie placebo 22,6%. Oznacza to bezwzględne zmniejszenie umieralności o 5,7% oraz względne zmniejszenie ryzyka o 27%.²¹

Zastosowanie u dzieci i młodzieży

Skuteczność i bezpieczeństwo ramiprylu oceniano w randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu klinicznym z podwójnie ślepą próbą, które objęło 244 pediatrycznych pacjentów z nadciśnieniem tętniczym w wieku od 6 do 16 lat (73% z nadciśnieniem samoistnym). Dzieciom podawano ramipryl w małej, średniej lub dużej dawce, aby uzyskane stężenie ramiprylatu w osoczu odpowiadało stężeniu po podaniu dawek stosowanych u dorosłych.²²

Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie

Po podaniu doustnym ramipryl jest szybko wchłaniany z przewodu pokarmowego, osiągając maksymalne stężenie w osoczu w ciągu jednej godziny. Biodostępność oceniana na podstawie wykrycia leku w moczu wynosi co najmniej 56% i – co istotne klinicznie – nie ulega zmianie pod wpływem obecności pokarmu w przewodzie pokarmowym.²³

Biodostępność czynnego metabolitu – ramiprylatu – po podaniu doustnym ramiprylu w dawce 2,5 mg i 5 mg wynosi 45%. Ramiprylat, będący właściwą substancją aktywną, osiąga maksymalne stężenie w osoczu po 2-4 godzinach od podania ramiprylu. Stan stacjonarny stężenia ramiprylatu w osoczu przy standardowym dawkowaniu ramiprylu raz na dobę jest osiągany po około czterech dniach leczenia.²⁴

Dystrybucja

Ramipryl wiąże się z białkami surowicy w około 73%, natomiast jego aktywny metabolit ramiprylat w około 56%, co wpływa na ich dystrybucję w organizmie.²⁵

Metabolizm

Ramipryl podlega niemal całkowitemu metabolizmowi w organizmie, przekształcając się w:²⁶

• ramiprylat (główny aktywny metabolit)
• ester diketopiperazynowy
• kwas diketopiperazynowy
• glukuronidy ramiprylu i ramiprylatu

Wydalanie

Metabolity ramiprylu są wydalane głównie przez nerki. Stężenie ramiprylatu w osoczu zmniejsza się w sposób wielofazowy. Ten złożony profil eliminacji wynika z silnego, wysycalnego wiązania ramiprylatu z enzymem konwertazy angiotensyny oraz powolnej dysocjacji tego połączenia, co prowadzi do przedłużonej fazy końcowej eliminacji przy bardzo małych stężeniach leku w osoczu.²⁷

Po wielokrotnym podawaniu ramiprylu raz na dobę, efektywny okres półtrwania ramiprylatu wynosi 13-17 godzin dla dawek 5-10 mg i jest dłuższy dla mniejszych dawek 1,25-2,5 mg. Ta różnica wynika z wysycalnego charakteru wiązania ramiprylatu z enzymem konwertazy angiotensyny.²⁸

Właściwości farmakokinetyczne w szczególnych grupach pacjentów

Zaburzenia czynności nerek: U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek wydzielanie ramiprylatu jest zmniejszone, a klirens nerkowy ramiprylatu jest proporcjonalny do klirensu kreatyniny. Prowadzi to do zwiększonego stężenia ramiprylatu w osoczu, które zmniejsza się wolniej niż u osób z prawidłową czynnością nerek.²⁹

Zaburzenia czynności wątroby: U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby metabolizm ramiprylu do ramiprylatu jest opóźniony z powodu zmniejszonej aktywności esteraz wątrobowych, co powoduje zwiększenie stężenia ramiprylu w osoczu. Jednakże maksymalne stężenia ramiprylatu u tych pacjentów nie różnią się od stężeń obserwowanych u osób z prawidłową czynnością wątroby.³⁰

Dzieci i młodzież: Profil farmakokinetyczny ramiprylu badano u 30 pediatrycznych pacjentów w wieku od 2 do 16 lat o masie ciała powyżej 10 kg, z nadciśnieniem tętniczym. Po podaniu dawek od 0,05 do 0,2 mg/kg masy ciała, ramipryl był szybko i w dużym stopniu metabolizowany do ramiprylatu. Największe stężenia ramiprylatu w osoczu osiągano w ciągu 2-3 godzin. Klirens ramiprylatu wykazywał silną korelację z logarytmem masy ciała oraz dawką.^{10 kg, z nadciśnieniem tętniczym. Po podaniu dawek od 0,05 do 0,2 mg/kg mc. ramipryl był szybko i w dużym stopniu metabolizowany do ramiprylatu. Największe stężenia ramiprylatu w osoczu uzyskiwano w ciągu 2-3 godzin. Klirens ramiprylatu w dużym stopniu korelował z logarytmem masy ciała (p <0,01), a także z dawką (p 31}

Wartości klirensu i objętości dystrybucji zwiększały się wraz z wiekiem dziecka w każdej z badanych grup. Podanie ramiprylu w dawce 0,05 mg/kg masy ciała u dzieci powodowało ekspozycję porównywalną z ekspozycją u dorosłych po podaniu dawki 5 mg, natomiast dawka 0,2 mg/kg masy ciała u dzieci dawała ekspozycję większą niż maksymalna zalecana dawka 10 mg u dorosłych.³²

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Badania przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania ramiprylu nie wykazały ostrej toksyczności leku podawanego doustnie u gryzoni i psów. Przeprowadzono również badania dotyczące przewlekłego podawania doustnego ramiprylu szczurom, psom i małpom.³³

U wszystkich trzech gatunków zaobserwowano:³⁴

• zaburzenia równowagi elektrolitowej
• zmiany w obrazie krwi

Przy zastosowaniu wysokich dawek ramiprylu (250 mg/kg masy ciała/dobę) u psów i małp zaobserwowano znaczne powiększenie aparatu przykłębuszkowego, co stanowi wyraz aktywności farmakodynamicznej leku.³⁵

Szczury, psy i małpy dobrze tolerowały ramipryl w dawkach dobowych wynoszących odpowiednio 2, 2,5 i 8 mg/kg masy ciała/dobę, nie wykazując objawów toksyczności.³⁶

Badania wpływu ramiprylu na reprodukcję przeprowadzone u szczurów, królików i małp nie wykazały właściwości teratogennych, a również nie stwierdzono zaburzeń płodności u szczurów obu płci.³⁷

Jednak podawanie ramiprylu w dawkach dobowych 50 mg/kg masy ciała lub większych samicom szczura w okresie ciąży i laktacji powodowało nieodwracalne uszkodzenie nerek (poszerzenie miedniczek nerkowych) u potomstwa.³⁸

Podobne efekty zaobserwowano u bardzo młodych szczurów, którym podano pojedynczą dawkę ramiprylu.³⁹

Rozszerzone badania mutagenności z zastosowaniem różnych systemów testowych nie wykazały właściwości mutagennych ani genotoksycznych ramiprylu.⁴⁰