Mechanizm działania i właściwości farmakodynamiczne

Piperacylina z tazobaktamem to lek przeciwbakteryjny z grupy połączeń penicylin z inhibitorami beta-laktamazy (kod ATC: J01CR05). Preparat składa się z dwóch substancji aktywnych o synergistycznym działaniu przeciwbakteryjnym.¹

Piperacylina to półsyntetyczna penicylina o szerokim spektrum działania, wykazująca właściwości bakteriobójcze poprzez hamowanie syntezy przegrody poprzecznej i ściany komórkowej bakterii. Mechanizm jej działania polega na interakcji z białkami wiążącymi penicylinę (PBP), co prowadzi do zaburzenia integralności strukturalnej komórki bakteryjnej.²

Tazobaktam to beta-laktam strukturalnie powiązany z penicylinami, działający jako inhibitor wielu beta-laktamaz – enzymów wytwarzanych przez bakterie, które powodują oporność na antybiotyki beta-laktamowe. Tazobaktam skutecznie hamuje działanie wielu beta-laktamaz, jednak nie wykazuje aktywności wobec enzymów AmpC ani metalo-beta-laktamaz. Jego obecność w preparacie znacząco rozszerza spektrum działania piperacyliny na bakterie wytwarzające beta-laktamazy, które w normalnych warunkach byłyby oporne na samą piperacylinę.³

Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne

Głównym farmakodynamicznym wyznacznikiem skuteczności piperacyliny jest czas, w którym jej stężenie utrzymuje się powyżej minimalnego stężenia hamującego (T > MIC) dla danego patogenu. Ten parametr jest kluczowy dla uzyskania optymalnego efektu terapeutycznego. ^{MIC) jest uznany za główny farmakodynamiczny wyznacznik jej skuteczności.”>4}

Mechanizmy powstawania oporności bakteryjnej

Bakterie mogą wykazywać oporność na piperacylinę z tazobaktamem poprzez kilka mechanizmów:⁵

• Produkcja beta-laktamaz niepodatnych na inhibicję – unieczynnienie piperacyliny przez beta-laktamazy z klasy molekularnej B, C i D, których aktywności tazobaktam nie hamuje
• Modyfikacja białek wiążących penicylinę (PBP) – zmiany strukturalne w docelowych miejscach działania antybiotyku zmniejszające powinowactwo piperacyliny do tych struktur
• Zmiany przepuszczalności błony komórkowej bakterii – ograniczenie wnikania leku do wnętrza komórki bakteryjnej
• Zwiększenie ekspresji wielolekowej pompy usuwającej – aktywne wypompowywanie antybiotyku z komórki bakteryjnej

Dwa ostatnie mechanizmy dotyczą szczególnie bakterii Gram-ujemnych i mogą zarówno powodować, jak i przyczyniać się do rozwoju oporności na piperacylinę z tazobaktamem.⁶

Stężenia graniczne (breakpoints)

Zgodnie z wytycznymi EUCAST (Europejski Komitet ds. Oznaczania Lekowrażliwości) wersja 12.0 z 2022 roku, przy badaniu wrażliwości mikroorganizmów na piperacylinę z tazobaktamem stosuje się stałe stężenie tazobaktamu wynoszące 4 mg/L. Poniżej przedstawiono wartości graniczne minimalnego stężenia hamującego (MIC) piperacyliny dla wybranych patogenów:⁷

Gdzie: S – szczep wrażliwy, R – szczep oporny.

Spektrum działania przeciwbakteryjnego

Rozpowszechnienie oporności nabytej u różnych szczepów bakterii może znacząco różnić się w zależności od lokalizacji geograficznej i ulegać zmianom w czasie. Z tego powodu kluczowe jest korzystanie z lokalnych danych dotyczących oporności, zwłaszcza przy leczeniu ciężkich zakażeń. W przypadkach wątpliwych, związanych z lokalnym występowaniem oporności, zaleca się konsultację z ekspertem w dziedzinie mikrobiologii klinicznej.⁸

Gatunki zwykle wrażliwe na piperacylinę z tazobaktamem

Tlenowe bakterie Gram-dodatnie:⁹

• Enterococcus faecalis (wyłącznie izolaty wrażliwe na ampicylinę lub penicylinę)
• Listeria monocytogenes
• Staphylococcus aureus (wyłącznie izolaty wrażliwe na metycylinę)
• Staphylococcus spp., koagulazo-ujemne (wyłącznie izolaty wrażliwe na metycylinę)
• Streptococcus agalactiae (paciorkowce grupy B)
• Streptococcus pyogenes (paciorkowce grupy A)

Tlenowe bakterie Gram-ujemne:¹⁰

• Citrobacter koseri
• Haemophilus influenzae
• Moraxella catarrhalis
• Proteus mirabilis

Beztlenowe bakterie Gram-dodatnie:¹¹

• Clostridium spp.
• Eubacterium spp.
• Beztlenowe ziarenkowce Gram-dodatnie (włączając Anaerococcus, Finegoldia, Parvimonas, Peptoniphilus oraz Peptostreptococcus spp.)

Beztlenowe bakterie Gram-ujemne:¹²

• Grupa Bacteroides fragilis
• Fusobacterium spp.
• Porphyromonas spp.
• Prevotella spp.

Gatunki, u których może wystąpić problem oporności nabytej

Tlenowe bakterie Gram-dodatnie:¹³

• Enterococcus faecium
• Streptococcus pneumoniae
• Grupa Streptococcus viridans

Tlenowe bakterie Gram-ujemne:¹⁴

• Acinetobacter baumannii
• Citrobacter freundii
• Enterobacter spp.
• Escherichia coli
• Klebsiella pneumoniae
• Morganella morganii
• Proteus vulgaris
• Providencia spp.
• Pseudomonas aeruginosa
• Serratia spp.

Gatunki o oporności naturalnej

Tlenowe bakterie Gram-dodatnie:¹⁵

• Corynebacterium jeikeium

Tlenowe bakterie Gram-ujemne:¹⁶

• Burkholderia cepacia
• Legionella spp.
• Ochrobactrum anthropi
• Stenotrophomonas maltophilia

Inne bakterie:¹⁷

• Chlamydophilia pneumoniae
• Mycoplasma pneumoniae

Warto zaznaczyć, że paciorkowce nie produkują beta-laktamaz, a ich oporność wynika z mutacji w białkach wiążących penicylinę (PBP). W związku z tym, wrażliwe izolaty paciorkowców wykazują również wrażliwość na samą piperacylinę. Nie zgłaszano przypadków oporności na penicylinę dla Streptococcus pyogenes.¹⁸

Badanie kliniczne Merino – skuteczność w zakażeniach krwi wywołanych szczepami wytwarzającymi ESBL

Przeprowadzono prospektywne, randomizowane, opublikowane badanie kliniczne typu non-inferiority (badanie na równoważność), prowadzone w grupach równoległych, porównujące skuteczność piperacyliny z tazobaktamem oraz meropenemu w leczeniu zakażeń krwi wywołanych przez szczepy Escherichia coli lub Klebsiella pneumoniae niewrażliwe na ceftriakson i wytwarzające beta-laktamazy o rozszerzonym spektrum działania (ESBL).¹⁹

Kluczowe wyniki badania

Pierwszorzędowy punkt końcowy – śmiertelność po 30 dniach:²⁰

• Grupa piperacyliny z tazobaktamem: 23 ze 187 pacjentów (12,3%)
• Grupa meropenemu: 7 ze 191 pacjentów (3,7%)
• Różnica ryzyka: 8,6% [jednostronny 97,5% CI: od –∞ do 14,5%]
• p=0,90 dla non-inferiority

Różnica ta nie osiągnęła predefiniowanego marginesu non-inferiority wynoszącego 5%, co oznacza, że nie wykazano równoważności terapeutycznej piperacyliny z tazobaktamem w porównaniu z meropenemem w tym wskazaniu.

Analiza populacji zgodnej z protokołem (per protocol):²¹

• Grupa piperacyliny z tazobaktamem: 18 ze 170 pacjentów (10,6%)
• Grupa meropenemu: 7 z 186 pacjentów (3,8%)
• Różnica ryzyka: 6,8% [jednostronny 97,5% CI: od –∞ do 12,8%]
• p=0,76 dla non-inferiority

Rozstrzygnięcie kliniczne i mikrobiologiczne (drugorzędowy punkt końcowy) do 4. dnia:<sup data-drug="Piperacillin + Tazobactam Kalceks" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Rozstrzygnięcie kliniczne i mikrobiologiczne (wyniki drugorzędowe) do 4. dnia wystąpiło u 121 ze 177 pacjentów (68,4%) w grupie otrzymującej piperacylinę i tazobaktam w porównaniu ze 138 ze 185 (74,6%), którzy zostali poddani randomizacji meropenemem (różnica ryzyka, 6,2% [95% CI – 15,5 do 3,1%]; P = 0,19). Dla wyników wtórnych testy statystyczne były 2-stronne, z P 22

• Grupa piperacyliny z tazobaktamem: 121 ze 177 pacjentów (68,4%)
• Grupa meropenemu: 138 ze 185 pacjentów (74,6%)
• Różnica ryzyka: 6,2% [95% CI: -15,5 do 3,1%]
• p=0,19 (nieistotne statystycznie)

W badaniu zaobserwowano dysproporcję w śmiertelności między grupami. Przypuszcza się, że zgony w grupie pacjentów leczonych piperacyliną z tazobaktamem były związane raczej z chorobami podstawowymi niż z samym zakażeniem.²³

Wyniki badania Merino sugerują, że w przypadku zakażeń krwi wywołanych przez szczepy E. coli lub K. pneumoniae wytwarzające ESBL, meropenem może być korzystniejszą opcją terapeutyczną niż piperacylina z tazobaktamem.