Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Permetryna Scabinol Forte

Dane przedkliniczne dotyczące permetryny pochodzące z konwencjonalnych badań farmakologicznych, obejmujących ocenę bezpieczeństwa, toksyczności po wielokrotnym podawaniu, potencjału genotoksycznego i kancerogennego oraz wpływu na reprodukcję i rozwój, nie wykazały szczególnego zagrożenia dla człowieka w zakresie dawek istotnych klinicznie.¹

Toksyczność ostra

Badania toksyczności ostrej u gryzoni wskazują na niską toksyczność permetryny w porównaniu do innych związków z grupy pyretroidów. Doustne wartości LD₅₀ dla permetryny technicznej jakości u badanych zwierząt zawierały się w przedziale 0,5-5 g/kg masy ciała.²

Toksyczność permetryny zależała od zastosowanej formulacji preparatu:

• Wodne zawiesiny permetryny wykazywały najmniejszą toksyczność, z wartościami LD₅₀ w zakresie 3-4 g/kg masy ciała³
• Zawiesiny w oleju kukurydzianym charakteryzowały się wyższą toksycznością, skutkując wartościami LD₅₀ około 0,5 g/kg masy ciała u szczurów i myszy, co prawdopodobnie było związane ze zwiększonym wchłanianiem substancji w przypadku nośników tłuszczowych⁴

Na toksyczność permetryny istotnie wpływa stosunek izomerów cis/trans – izomer cis wykazuje wyższą toksyczność, prawdopodobnie z powodu jego wolniejszego metabolizmu.⁵

W badaniach toksyczności ostrej po podaniu doustnym obserwowano głównie objawy neurotoksyczności, manifestujące się jako zespół T (tremors – drżenie), a w niektórych badaniach także częściowy zespół CS (nadmierne wydzielanie śliny). Objawy kardiotoksyczności były mniej wyraźne i w większości przypadków prawdopodobnie wtórne do uogólnionej neurotoksyczności. Objawy kliniczne ostrego zatrucia ujawniały się w ciągu 2 godzin od ekspozycji.⁶

Co istotne, po podaniu miejscowym obserwowano bardzo niską toksyczność ostrą, co jest zgodne z farmakokinetyką permetryny. Nie odnotowano zgonów po aplikacji permetryny technicznej jakości na skórę szczurów w dawce 2 g/kg masy ciała.⁷

Toksyczność podprzewlekła i przewlekła

W badaniach toksyczności podprzewlekłej i przewlekłej po podaniu permetryny, głównym narządem docelowym dla toksyczności była wątroba. Toksyczność manifestowała się zwiększeniem całkowitej i względnej masy tego narządu.⁸

Maksymalne dawki, przy których nie obserwowano działań niepożądanych (NOEL) dla permetryny wynosiły:

• U szczurów w 3 i 6-miesięcznych badaniach z podawaniem permetryny w pożywieniu: od 20 do 1500 mg/kg masy ciała⁹
• U psów otrzymujących permetrynę doustnie w kapsułkach żelatynowych: od 5 mg/kg masy ciała w 3-miesięcznym badaniu do 250 mg/kg masy ciała w 6-miesięcznym badaniu¹⁰

Zaobserwowano, że szczury i myszy przeżywały ekspozycję na permetrynę w dawkach tak wysokich jak 10 000 mg/kg masy ciała (w pożywieniu) przez 2-26 tygodni, aczkolwiek objawy kliniczne toksyczności były wyraźnie widoczne.¹¹

Znaczący wzrost masy wątroby obserwowano u szczurów po podaniu doustnym permetryny w dawce 100 mg/kg mc. na dobę przez 26 tygodni – była to najmniejsza dawka wywołująca takie działanie. Wzrost masy wątroby u szczurów narażonych na duże dawki permetryny był spowodowany hipertrofią komórek wątroby.¹²

Najmniejsza dawka NOEL z badań toksyczności podprzewlekłej permetryny wynosiła 5 mg/kg masy ciała na dobę u psów.¹³

Toksyczność miejscowa

Badania toksyczności ogólnoustrojowej permetryny wykazały, że po podaniu miejscowym toksyczność ogólnoustrojowa praktycznie nie występowała. Jedynymi objawami toksyczności w tym przypadku były podrażnienie i miejscowe reakcje nadwrażliwości.¹⁴

W 21-dniowym badaniu toksyczności skórnej obserwowano podrażnienie skóry manifestujące się złuszczaniem, obrzękiem i strupami. Najmniejsza dawka wywołująca objawy toksyczności (LOEL) dla tego punktu końcowego wynosiła 50 mg/kg masy ciała/dobę.¹⁵

Toksyczność przewlekła

Przerost wątroby był najczęstszym nieonkogennym objawem obserwowanym w badaniach toksyczności przewlekłej u szczurów i myszy. Najmniejsza dawka wywołująca objawy (LOEL) przerostu wątroby w przewlekłej ekspozycji wynosiła 50 mg/kg masy ciała na dobę, co zaobserwowano u myszy.¹⁶

Inne działania dotyczące wątroby obejmowały proliferację peroksysomów i eozynofilię, które obserwowano u myszy po dawkach 150 mg/kg masy ciała na dobę.¹⁷

W przewlekłej ekspozycji na permetrynę obserwowano również inne efekty:

• Zmniejszenie jąder u samców myszy po dawkach 300 mg/kg masy ciała na dobę¹⁸
• Proliferację komórek pęcherzykowych u samic myszy po dawkach 375 mg/kg masy ciała na dobę¹⁹
• Ogniskowe zaburzenia we wzroście komórek nabłonkowych tarczycy samców szczurów przy 250 mg/kg masy ciała na dobę²⁰
• Zmiany w nadnerczach oraz zmniejszony przyrost masy ciała u psów po dawkach 100 mg/kg masy ciała na dobę²¹

Najmniejsza maksymalna dawka NOEL dla różnych objawów przewlekłych wynosiła 3-5 mg/kg masy ciała na dobę u szczurów i psów (zależnie od stosunku izomerów cis/trans), a najmniejsza dawka wywołująca objawy toksyczności (LOEL) wynosiła 5 mg/kg masy ciała u psów przy stosunku izomerów 40:60.²²

Genotoksyczność i kancerogenność

Permetryna nie wykazywała potencjału genotoksycznego w przeprowadzonych badaniach. Istnieją pewne dane wskazujące na słabe działanie rakotwórcze u szczurów, jednakże permetryna nie jest klasyfikowana jako substancja kancerogenna u ludzi lub zwierząt.²³

Wpływ na reprodukcję i rozwój

Dostępne dane przedkliniczne wskazują na niewielki wpływ lub brak wpływu permetryny na rozwój i reprodukcję, z wyjątkiem ekspozycji na bardzo duże dawki, co nie jest możliwe w przypadku produktu leczniczego Permetryna Scabinol Forte.²⁴

Ekotoksyczność

Dane dotyczące ekotoksyczności wskazują na wysoką toksyczność permetryny dla bezkręgowców, organizmów wodnych (w tym ryb), organizmów żyjących w osadach dennych i glebie. Ze względu na silnie lipofilne właściwości permetryna wykazuje powinowactwo do osadów, gleby i materii organicznej. Zgodnie z przeznaczeniem tej substancji czynnej, spodziewany jest poważny szkodliwy wpływ na organizmy wodne (rozwielitki i ryby) oraz organizmy lądowe (rośliny) po przejściu przez oczyszczalnię ścieków.²⁵