Właściwości farmakodynamiczne perindoprylu

Perindopril należy do grupy farmakoterapeutycznej leków działających na układ renina-angiotensyna, a dokładniej do inhibitorów enzymu konwertującego angiotensynę (inhibitory ACE), którym przypisano kod ATC: C09A A04¹.

Mechanizm działania

Peryndopryl jest inhibitorem enzymu konwertującego angiotensynę I do angiotensyny II (konwertaza angiotensyny– ACE). Konwertaza angiotensyny, jako kinaza i egzopetydaza, pełni dwie kluczowe funkcje: przekształca angiotensynę I do angiotensyny II (czynnik powodujący skurcz naczyń krwionośnych) oraz rozkłada bradykininę – substancję rozszerzającą naczynia – do nieczynnych hektapeptydów. Zahamowanie aktywności ACE powoduje zmniejszenie stężenia angiotensyny II w osoczu, co prowadzi do zwiększenia aktywności reninowej osocza (poprzez zahamowanie ujemnego sprzężenia zwrotnego związanego z uwalnianiem reniny) i zmniejszenia wydzielania aldosteronu².

Inaktywacja enzymu rozkładającego bradykininę przez inhibitory ACE powoduje zwiększenie aktywności systemowych i tkankowych układów kalikreinowo-kininowych, co aktywuje również układ prostaglandyn. Mechanizm ten przyczynia się do obniżania ciśnienia tętniczego krwi oraz częściowo warunkuje występowanie niektórych działań niepożądanych (np. kaszel)³.

Właściwości farmakologiczne peryndoprylu wynikają z działania jego czynnego metabolitu – peryndoprylatu. Inne metabolity tego związku nie wykazują aktywności hamującej ACE in vitro⁴.

Działanie w nadciśnieniu tętniczym

Peryndopryl wykazuje skuteczność we wszystkich stopniach nadciśnienia tętniczego: lekkim, umiarkowanym i ciężkim. Powoduje obniżenie wartości ciśnienia tętniczego zarówno skurczowego, jak i rozkurczowego, niezależnie od pozycji pacjenta (leżącej czy stojącej)⁵.

Główny mechanizm działania przeciwnadciśnieniowego peryndoprylu polega na zmniejszeniu obwodowego oporu naczyniowego, co skutkuje obniżeniem ciśnienia krwi i w konsekwencji zwiększeniem przepływu obwodowego. Co istotne, efekt ten osiągany jest bez wpływu na częstość pracy serca⁶.

Podczas terapii peryndoprylem obserwuje się również korzystne zmiany w hemodynamice nerkowej – przepływ krwi przez nerki na ogół zwiększa się, natomiast wskaźnik przesączania kłębuszkowego (GFR) zazwyczaj pozostaje niezmieniony⁷.

Maksymalne działanie przeciwnadciśnieniowe peryndoprylu występuje po 4-6 godzinach od podania pojedynczej dawki i utrzymuje się przez co najmniej 24 godziny. Istotnym parametrem skuteczności jest wysoki stosunek minimalnego do maksymalnego efektu terapeutycznego, wynoszący około 87-100%⁸.

Charakterystyczną cechą działania peryndoprylu jest szybkie obniżenie ciśnienia tętniczego. U pacjentów reagujących na leczenie, normalizacja wartości ciśnienia tętniczego jest osiągana w ciągu miesiąca i utrzymuje się bez wystąpienia tachyfilaksji (zjawiska zmniejszenia odpowiedzi na lek przy długotrwałym stosowaniu). Ważną zaletą terapii jest fakt, że odstawienie produktu nie prowadzi do efektu „z odbicia”⁹.

Peryndopryl, poza działaniem hipotensyjnym, wykazuje także wpływ na strukturę układu sercowo-naczyniowego, zmniejszając przerost lewej komory serca. Badania kliniczne potwierdziły również, że peryndopryl wywiera działanie rozszerzające naczynia, zwiększa elastyczność dużych tętnic i zmniejsza stosunek grubości warstwy środkowej do światła w małych tętnicach¹⁰.

W leczeniu nadciśnienia tętniczego szczególnie korzystne efekty uzyskuje się przy terapii skojarzonej peryndoprylu z tiazydowymi lekami moczopędnymi. Łączne stosowanie tych leków wykazuje działanie synergiczne typu addycyjnego. Dodatkową korzyścią takiego połączenia jest zmniejszenie ryzyka wystąpienia hipokaliemii, powodowanej przez leki moczopędne¹¹.

Działanie w niewydolności serca

W niewydolności serca peryndopryl zmniejsza pracę serca poprzez oddziaływanie na obciążenie wstępne i następcze¹². Badania kliniczne przeprowadzone u pacjentów z niewydolnością serca wykazały następujące korzystne efekty stosowania peryndoprylu:

• zmniejszenie ciśnienia napełniania lewej i prawej komory
• zmniejszenie całkowitego obwodowego oporu naczyniowego
• zwiększenie pojemności minutowej oraz poprawę indeksu sercowego¹³

Warto zaznaczyć, że w badaniach porównawczych po pierwszym podaniu dawki początkowej 2 mg peryndoprylu u pacjentów z lekką do umiarkowanej niewydolnością serca nie stwierdzono znamiennego obniżenia ciśnienia tętniczego krwi w porównaniu z placebo, co wskazuje na bezpieczeństwo stosowania leku w tej grupie pacjentów¹⁴.

Skuteczność w stabilnej chorobie wieńcowej

Wieloośrodkowe, międzynarodowe, randomizowane badanie EUROPA kontrolowane placebo z zastosowaniem podwójnie ślepej próby trwało 4 lata i objęło 12 218 pacjentów w wieku powyżej 18 lat. Uczestników badania losowo przydzielono do grupy otrzymującej 8 mg peryndoprylu z tert-butyloaminą (równoważne z 10 mg peryndoprylu z argininą) (n=6110) lub do grupy otrzymującej placebo (n=6108)¹⁵.

Populacja badana obejmowała pacjentów z potwierdzoną chorobą wieńcową, ale bez klinicznych objawów niewydolności serca. Zdecydowana większość uczestników (90%) przebyła wcześniej zawał mięśnia sercowego i/lub rewaskularyzację naczyń wieńcowych. Pacjenci otrzymywali badany lek dodatkowo do standardowego leczenia obejmującego leki przeciwpłytkowe, leki zmniejszające stężenie lipidów i beta-adrenolityki¹⁶.

Głównym kryterium skuteczności w badaniu EUROPA było złożone kryterium oceny obejmujące śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawały mięśnia sercowego niezakończone zgonem i/lub zatrzymania akcji serca zakończone skuteczną resuscytacją. Leczenie peryndoprylem w dawce 8 mg z tert-butyloaminą (równoważne z 10 mg peryndoprylu z argininą) raz na dobę spowodowało znamienne zmniejszenie całkowitej częstości występowania pierwszorzędowego punktu końcowego o 1,9% (względne zmniejszenie ryzyka o 20%, 95% CI [9,4; 28,6] – p <0,001)<sup data-drug="Perindopril" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Główne kryterium skuteczności stanowiło połączenie śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych, oraz zawałów mięśnia sercowego niezakończonych zgonem i (lub) zatrzymań akcji serca zakończonych skuteczną resuscytacją. Leczenie z zastosowaniem 8 mg peryndoprylu z tert-butyloaminą (równoważne z 10 mg peryndoprylu z argininą) raz na dobę, spowodowało znamienne zmniejszenie całkowitej częstości występowania pierwszorzędowego punku końcowego o 1,9% (względne zmniejszenie ryzyka o 20%, 95% CI [9,4; 28,6] – p 17.

W podgrupie pacjentów z zawałem mięśnia sercowego i/lub rewaskularyzacją w wywiadzie, w porównaniu do placebo obserwowano jeszcze wyraźniejsze korzyści – bezwzględne zmniejszenie pierwszorzędowego punktu końcowego o 2,2%, co odpowiada względnemu zmniejszeniu ryzyka (RRR) o 22,4% (95%CI [12,0; 31,6] – p <0,001)<sup data-drug="Perindopril" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="U pacjentów z zawałem mięśnia sercowego i (lub) rewaskularyzacją w wywiadzie, w porównaniu do placebo obserwowano bezwzględne zmniejszenie pierwszorzędowego punktu końcowego o 2,2%, co odpowiada zmniejszeniu względnemu (RRR) o 22,4% (95%CI [12,0; 31,6] – p 18.

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność peryndoprylu u dzieci i młodzieży poniżej 18 lat nie zostały jednoznacznie określone. Dostępne są jednak wyniki otwartego, nieporównawczego badania klinicznego przeprowadzonego w grupie 62 dzieci z nadciśnieniem tętniczym w wieku od 2 do 15 lat ze współczynnikiem przesączania kłębuszkowego > 30 ml/min/1,73 m² ^{30 ml/min/1,73 m2, pacjenci otrzymywali peryndopryl w średniej dawce 0,07 mg/kg mc.”>19}.

W badaniu tym pacjenci otrzymywali peryndopryl w średniej dawce 0,07 mg/kg masy ciała. Dawki były indywidualnie dostosowywane do profilu pacjenta i odpowiedzi ciśnienia tętniczego, maksymalnie do 0,135 mg/kg mc./dobę. Spośród 62 pacjentów, 59 ukończyło 3-miesięczny okres badania, a 36 pacjentów kontynuowało badanie w fazie przedłużonej, będąc obserwowanymi przez co najmniej 24 miesiące (średni okres badania wyniósł 44 miesiące)²⁰.

Wyniki badania wykazały, że skurczowe i rozkurczowe ciśnienie krwi pozostawało stabilne od momentu włączenia do ostatniej oceny u pacjentów uprzednio leczonych innymi lekami przeciwnadciśnieniowymi, natomiast obniżyło się u pacjentów wcześniej nieleczonych. Co istotne, ponad 75% dzieci osiągnęło wartości skurczowego i rozkurczowego ciśnienia krwi poniżej 95 percentyla podczas ostatniej oceny. Profil bezpieczeństwa peryndoprylu w tej grupie wiekowej był zgodny z jego znanym profilem bezpieczeństwa u dorosłych²¹.

Badania dotyczące łącznego stosowania leków wpływających na układ renina-angiotensyna

Dwa istotne badania kliniczne – ONTARGET (ONgoing Telmistartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nefropathy in Diabetes) oceniały jednoczesne zastosowanie inhibitora ACE z antagonistami receptora angiotensyny II²².

Badanie ONTARGET było przeprowadzone u pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego, chorobami naczyń mózgowych w wywiadzie lub cukrzycą typu 2 z towarzyszącymi, udowodnionymi uszkodzeniami narządów docelowych. Natomiast badanie VA NEPHRON-D objęło pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz nefropatią cukrzycową²³.

Wyniki tych badań nie wykazały istotnych korzystnych efektów w zakresie parametrów nerkowych ani wpływu na chorobowość czy śmiertelność sercowo-naczyniową. Zaobserwowano natomiast zwiększone ryzyko wystąpienia działań niepożądanych, takich jak hiperkaliemia, ostre uszkodzenie nerek i/lub niedociśnienie, w porównaniu z monoterapią²⁴.

Ze względu na podobieństwa w zakresie właściwości farmakodynamicznych wszystkich leków z tych grup (inhibitory ACE i antagoniści receptora angiotensyny II), wyniki te mają istotne znaczenie kliniczne. Dlatego u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie zaleca się jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II²⁵.

Podobne wnioski wynikają z badania ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints), które miało na celu ocenę korzyści z dodania aliskirenu (bezpośredniego inhibitora reniny) do standardowego leczenia inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek i/lub chorobą układu sercowo-naczyniowego. Badanie to zostało przedwcześnie przerwane ze względu na zwiększone ryzyko działań niepożądanych²⁶.

W grupie otrzymującej aliskiren zaobserwowano częstsze występowanie zgonów sercowo-naczyniowych i udarów mózgu w porównaniu do grupy placebo. Odnotowano również wyższą częstość zdarzeń niepożądanych, w tym ciężkich zdarzeń niepożądanych, takich jak hiperkaliemia, niedociśnienie i niewydolność nerek²⁷.